Kenmotsu等报告了有关高度神经内分泌癌（HGNEC）辅助化疗的第一个随机III期研究的结果。从到，221例接受I-IIIA期HGNEC评估的患者被随机分配为1：1顺铂-依托泊苷或顺铂-伊立替康。不幸的是，调整后的主要终点无复发生存率并未显示出伊立替康的优越性。正如作者在出版物中所讨论的那样，关于小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）辅助治疗的数据很少。尽管SCLC可能会很好地接受铂-依托泊苷的选择，但我们想提出的是LCNEC尚不清楚。
尽管LCNEC和SCLC通常作为HGNEC分组在一起，但仍存在一个问题，即在临床试验中是否应将它们作为一个整体进行评估。例如，我们最近报道说，应将LCNEC视为独特的临床实体，因为与SCLC相比，这些肿瘤更常见于局部（区域）疾病，具有与非小细胞肺癌（NSCLC）相当的放射学特征，通常在最初的活检标本中被识别为NSCLC。此外，在局部区域疾病（N1或单级N2）的情况下，术前NSCLC（误诊）诊断可能需要手术切除，而在SCLC中，任何局部区域疾病都可能导致同时进行化学放疗。该论点反映在试验中SCLC和LCNEC的患者人数相等，但由于LCNEC与SCLC的发生率较低（1％-3％v15％）。
因此，尽管该试验针对组织学进行了分层（即[SCLC合并]为53％，[LCNEC合并]为47％），但TNM分类的差异可能会引入偏差，包括更多的LCNEC和较高的TNM分类。尽管临床IIIa期不是SCLC的排除标准，但未纳入任何标准，而包括了几个cT3-4（10％）和/或cN1-2（20％）。目前尚不清楚这些是临床IIIa期LCNEC还是病理IIIa期SCLC。Kaplan-Meier曲线的评估显示了LCNEC的早期复发，可能是这种偏见的结果。由于作者提供了LCNEC患者的首批随机数据，因此我们鼓励作者提供有关每种组织学疾病阶段的更详细数据以及使用多变量分析评估的数据。
另一个值得关注的问题是研究中纳入了I期LCNEC的患者。在SCLC中，通常认为提供辅助化疗是可行的，但是对于I期LCNEC通常不建议这样做。此外，在此日期，最佳化疗方案为LCNEC仍不清楚（即，非小细胞肺癌vSCLC方案为基础的）。自该试验开始以来，已经获得了有关SCLC和LCNEC分子特征的更多见解。通常，SCLC是RB1 / TP53灭活的，类似于LCNEC的大约一半。但是，LCNEC的一个子集显示出与具有功能性RB1和TP53 / KRAS / KEAP1 / STK11中的突变的NSCLC更相似的分子模式。使用蛋白质pRb表达进行分析时，分子LCNEC亚型对化疗方案的反应可能不同，SCLC亚型更倾向于依托泊苷，而NSCLC亚型更倾向于吉西他滨/紫杉烷，尽管在一项较小的研究中并未证实使用基因突变对LCNEC进行亚分类。
总之，我们赞扬Kenmotsu等在完成这一复杂试验中所做的努力。尽管如此，我们认为，LCNEC和SCLC应该被视为需要单独分析的不同实体，至少在可以确定最佳（手术）诊断的地方（区域）疾病中。有关组织学亚型和疾病分期的更详细信息（IvII-III）将为SCLC和LCNEC之间的潜在差异提供重要的补充见解。分子LCNEC亚型和亚型特异性辅助治疗的评估可能会进一步改善治疗指导，建议将来进行评估。
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