肺癌是最常见的癌症，也是全球癌症死亡的主要原因，欧盟预计肺癌死亡人数约有18万，美国约有15万，占癌症死亡人数的四分之一。
近十年来，肺癌患者的治疗发生了巨大的变化。美国肺癌协会报道，美国的5年生存率从的17.2%提高到的21.7%。
而肿瘤靶向药物的驱动基因检测、免疫检查点抑制剂作为新发现的抗癌武器，为给非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗带来了巨大的变革。
肺癌靶向治疗的时代
发现EGFR基因突变可作为治疗NSCLC的潜在靶点，只是迈向靶向治疗时代的第一步。一些酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的分子靶向药物，已经开发用于EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3基因突变肿瘤的治疗。其他驱动肿瘤基因，如RET、MET、HER2，NRG1或KRAS也正在进行临床研究。与传统的细胞毒化疗相比，靶向治疗可能具有更高的反应率、更好的生活质量以及更长的生存期。
Trk A、Trk B和Trk C分别由NTRK1(1q21-q22)、NTRK2(9q22.1)和NTRK3(15q25)基因编码的跨膜激酶。总的来说，NTRK基因融合在 NSCLC中检测不到0.5%。鉴于其罕见性，采用新一代测序技术、通过免疫组化、荧光原位杂交或反转录酶聚合酶链式反应可以进行筛选驱动基因。
恩曲替尼(Entrectinib)和拉罗替尼(Larotrectinib)属于第一代TRK抑制剂。恩曲替尼的化学结构为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1 H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢吡喃-4-氨基)-苯甲酰胺(C31H34F2N6O2)，是一种新型的ROS1和NTRK抑制剂，已被FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC和所有NTRK驱动的实体瘤。
恩曲替尼仅在携带基因融合的肿瘤中有效
下文回顾了恩曲替尼在转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效和安全性。
恩曲替尼进行了两项I期试验，分别是ALKA-372-001和STARTRK-1。至期间共有119例患者入组，中位年龄为55岁(18-80岁)。研究中包括多种实体瘤(NSCLC60%、胃肠道癌15%、中枢神经系统癌4%及其他肿瘤)，大部分患者既往已经接受过治疗(25例患者使用了ROS1或ALK抑制剂)。其中有一半患者(60例)具有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。其他59例患者为NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的点突变、扩增、拷贝数变异、插入/删除或无改变。通过RECIST评估，仅在携带基因融合且无既往TKI治疗史的患者中显现出疗效。
在25例可评估的NSCLC患者中，1例SQSTM1-NTRK1基因融合，13例ROS1基因融合，4例ALK基因融合。这18例患者中，有15例(83%)通过RECIST评估获得部分或完全应答。恩曲替尼也显示出颅内活性，与临床前数据一致，其中1例NTRK1融合的NSCLC患者达到颅内完全应答。
恩曲替尼治疗实体瘤总有效率77%，NSCLC为70%
II期STARTRK-2为篮子设计的临床试验，评估了恩曲替尼在携带NTRK1/2/3融合、ROS1融合或ALK重排的晚期肿瘤患者中的疗效和安全性。53例ROS1融合阳性NSCLC患者接受了恩曲替尼作为一线TKI治疗。根据盲态独立中心评审(BICR)，ORR为77%(95%CI 64-88)，完全应答(CR)为6%。mDOR为24.6个月(95% CI 11.4-34.8)。颅内ORR为55.0%(95%CI 32-77)，颅内中位DOR为12.9 个月(95%CI 5.6-不可估计)。
10例NTRK融合阳性NSCLC患者接受了恩曲替尼治疗。在该人群中，盲态独立中心评审结果 ORR为70.0%(95% CI 34.75-93.33)，CR为10.0%。6例CNS继发病变的患者中，有4例患者获得了颅内应答(2例完全应答，2例部分应答)。
恩曲替尼相对安全，最常见AEs为1-2级消化不良
恩曲替尼安全性良好。在355例患者中，AEs最多的为1-2级，41%的患者出现消化不良，其次为疲劳、头晕、恶心和腹泻(20-30%的患者)。只有1例患者出现4级AE(AST升高)，未发现5级AE。导致剂量减少或停止治疗分别为27%和4%。
不同Trk和ROS1抑制剂的安全性比较
药物 恩曲替尼
拉罗替尼
克唑替尼
研究
ALKA，
STARTRK-1，
STARTRK-2，
STARTRK-NG
NCT02122913
NAVIGATE
Profile 1014
人数
355
125
171
最常见1-2级TEAEs (≥10%)
失眠症 41%
疲劳25%
头晕 25%
便秘 23%
腹泻 21%
恶心21%
感觉异常19%
肌酐增加15%
肌痛15%
体重增加14%
水肿 14%
呕吐 14%
关节痛 12%
AST升高10%
疲劳38%
AST/ALT升高35%
头晕 30%
恶心29%
便秘 26%
咳嗽24%
呼吸困难 20%
呕吐 26%
腹泻 23%
水肿 19%
贫血 17%
肌痛16%
高热病 15%
体重增加16%
关节痛 14%
食欲不振 14%
味觉障碍 13%
失眠症10%
记忆障碍 10 %
感觉异常 10 %
视力障碍 70%
腹泻 59%
恶心55%
水肿 48%
呕吐 44%
便秘 41%
AST/ALT升高22%
疲劳26%
味觉障碍26
头晕 18%
中性粒细胞增多症 10%
最常见大于3级TEAEs (≥10%
体重增加5%
贫血5%
疲劳3%
腹泻1%
AST升高1%
关节痛1%
肌痛1%
肌酐增加1%
头晕1%
贫血13%
疲劳5%
AST/ALT升高6%
体重增加7%
中性白细胞减少7%
食欲不佳4%
呼吸困难2%
高血压3%
恶心2%
发热2%
便秘1%
头晕1%
腹泻1%
AST/ALT升高14%
中性白细胞减少11%
呼吸困难3%
疲劳3%
QTc延长2%
贫血2%
便秘2%
腹泻2%
呕吐2%
恶心1%
视力障碍1%
水肿1%
导致剂量减少TEAEs
27%
15%
NA
导致停药的TEAEs
4%
0
6%
恩曲替尼可作为克唑替尼的替代治疗，是脑转移患者的首选
目前，克唑替尼是唯一被FDA和EMA批准作为一线治疗选择的ROS1抑制剂，具有大量的数据支持，包括长期的随访结果。而因其具有较高的颅内活性、相似的反应持续时间和可管理的药物毒性，可作为ROS1重排NSCLC患者的替代性一线治疗，拓宽了ROS1阳性肿瘤的治疗选择。此外，恩曲替尼作为靶向NTRK基因融合的药物，可用于治疗具有NTRK融合的NSCLC以及其他实体恶性肿瘤，丰富了实体瘤的治疗手段，
需要注意的是，对于克唑替尼耐药的患者，恩曲替尼无法作为其后续治疗，恩曲替尼可能更适合用于未经过TKI治疗过的患者。
克唑替尼通过血脑屏障的能力较低，恩曲替尼应该作为脑转移患者的首选药物。这样一来，脑转移患者就可以延迟或免于脑部放疗。而全脑放疗可能对患者认知功能造成伤害，影响患者的生存质量。
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参考文献
Sartore-Bianchi A, Pizzutilo EG, Marrapese G, Tosi F, Cerea G, Siena S. Entrectinib for the treatment of metastatic NSCLC: safety and efficacy [published online ahead of print, Mar 28]. Expert Rev Anticancer Ther. ;10.1080/14737140..1747439.doi:10.1080/14737140..1747439
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