1、肺 NETs 的分类及诊断要点
目前将肺 NETs 分为3大类：(1)伴神经内分泌形态学特征的肿瘤；(2)非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinomas，NSCLCs)伴神经内分泌分化；(3)伴神经内分泌特征/分化的其他肿瘤(表1)。
1．1 伴神经内分泌形态学特征的肿瘤 此类肿瘤实际上指临床上常见肺神经内分泌癌。包括低级别的典型类癌(typical carcinoid，TC)、中等级别的不典型类癌(atypical carcinoid，AC)以及另外两种高级别肿瘤：大细胞神经内分泌癌(1arge cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)。这些肿瘤具有神经内分泌的组织形态学特征，并且在免疫表型或超微结构上显示神经内分泌分化(神经内分泌颗粒)依据，在表现上有一定的连续性。但WHO肺肿瘤分类并未将它们归为一类，而是将LCNEC归为大细胞癌的一种，SCLC单独归为一类 。此类肿瘤的形态学特征及诊断标准已为人们所熟悉，这里不再赘述。归纳并强调一些细节性及免疫表型问题。(1)把TC组织直径界定为>5 mm，这是目前将TC与肺微瘤型类癌(carcinoid tumorlet)相鉴别的唯一特征；(2)AC区别于TC的可靠依据是出现坏死及核分裂；(3)类癌患者神经内分泌标志物Syn、CgA、CD56(NCAM)通常呈强阳性，但就单个神经内分泌标志物而言，30％SCLC可能为阴性，10％～15％的SCLC甚至多个标志物均为阴性，因此，如果肿瘤具有SCLC的形态学特征，即使神经内分泌标记阴性也不能够完全排除SCLC的诊断，而LCNEC强调以上至少两种抗体呈强阳性；(4)SCLC病例 TTF-1多为阳性，TTF-1阳性也见于来自其他部位的SCLC，而AC或TC仅约1/3病例TTF-1为阳性，且常见于周围型类癌，与高级别肿瘤相比，TTF-1阳性更支持肺原发类癌；(5)尚未发现肺类癌表达PDX-1和cdx-2，而几乎所有发生于胰腺的NETs和回肠/阑尾的类癌均表达PDX-1和cdx-2；(6)Napsin A 阳性表达强烈支持肺原发腺癌，而肺NETs阴性；(7)大部分高级别肿瘤PAX-5阳性，而类癌阴性；(8)部分NETs c-kit和BCL-2亦可为阳性；(9)大部分SCLC病例ER与PR阳性，TC与AC亦表达ER，但PR阳性率相对较低 ；(10)大多数TC和AC表达CD99，CD99表达缺失与淋巴结转移有关。
1．2 NSCLC伴神经内分泌分化 NSCLC虽缺乏神经内分泌形态学特征，但有时在免疫组化标记上却会表现为神经内分泌分化特征，如CgA、Syn或CD56阳性。这些肿瘤被称为“NSCLCs伴神经内分泌分化”。根据定义，对此型肿瘤的诊断必须排除混合性NETs。据报道，鳞癌、腺癌和大细胞癌均可伴有一定比例的神经内分泌分化，但在日常工作中并未对鳞癌和腺癌进行常规内分泌标志物染色，文献中评价的抗体类型也不一样，所以NSCLC伴神经内分泌分化文献报道不一，在16％～25％之间。通常临床上不会出现明显内分泌失调的症状。关于神经内分泌分化的NSCLC的生物学行为，多数报道认为与预后无明显关联。亦有学者认为此类肿瘤其侵袭行为更弱，对紫杉醇一顺铂方案反应更好。
1．3 伴神经内分泌形态学特征/分化的其他肿瘤 一些肺肿瘤在免疫组化标记上也会表现出神经内分泌分化特征。包括肺母细胞瘤、促纤维组织增生性小圆细胞肿瘤(desmoplastic small round cell tumor，DSRCT)、副神经节瘤、原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumor，PNET)及伴横纹肌样表型的癌。这种现象出现率高达20％～30％，多数研究认为此种现象可能并无临床或预后意义。复杂的是一组大细胞癌表现出明显的神经内分泌组织学形态，但免疫组化或超微结构方面缺乏神经内分泌分化特征。这类肿瘤被定义为“大细胞癌伴有神经内分泌形态学特征”，其临床意义尚不明确。
2、类癌问题的争议与进展
2．1 类癌的合适命名 目前使用TC、AC的评判标准是1998年提出的，并纳入1999年及的WHO肺肿瘤分类标准中。在此期间，有学者曾提出了一些不同的分类方案及命名方式。如“kulchitsky细胞癌”系统，提议将TC归为I级，AC归为Ⅱ级；“酷似类癌的周围型小细胞癌”，将AC分为低级别和高级别等。这些分类系统显然包括一些按照目前WHO分类标准应归为LCNEC的肿瘤 。有学者提议用“NETs”的亚型/级别替代“类癌”命名，认为这样能更好的反应肿瘤潜在的生物学行为，而支持传统命名方式的学者则认为沿袭传统命名能避免由此可能引发的名称混乱。
2．2 AC的定义 版WHO肺肿瘤分类中将AC定义为核分裂象2～10个/10 HPF或伴有坏死的类癌。大部分AC核分裂数增多和坏死特征均存在，需注意的是，AC偶尔会出现仅有坏死却无核分裂数增加现象，这种情况仍应归类为AC。目前认为AC定义标准较单一，表现为过于强调核分裂数。
2．3 肿瘤发生部位 过去人们常将类癌分为“中央型”和“周围型”。目前认为肿瘤部位的不同可能无差异性。然而，有学者提出周围型TC表现为多灶性或多发微瘤型类癌/神经内分泌细胞过度增生，肿瘤细胞呈梭形更为常见，免疫组化标记TTF-1，显示周围型梭形细胞类癌通常表达TTF-1，而岛状-小梁状的中央型支气管类癌常无TTF-1表达，这些差异提示周围型与中央型TC可能是不同的。
2．4 TC患者预后 TC患者预后较好，但仍有少部分患者呈进展性生物学行为。有必要深入研究这一亚型，以期阐明恶性肿瘤与惰性恶性肿瘤之间生物学行为上的差异，从而找到最适合这些肿瘤的治疗方法。许多关于多发性类癌和(或)微瘤型类癌是否对患者预后产生影响的研究均得到类似的结论，即只有占主导地位的病灶才会对患者的预后产生影响，其余病灶并不影响患者预后。
2．5 关于类癌分期 第6版的AJCC肺恶性肿瘤TNM分期中未将类癌列入其中，但实际工作中仍采用该分期标准对类癌进行分期。第7版的AJCC肺恶性肿瘤TNM分期系统已将类癌补充纳入，因此，应采用与其他肺恶性肿瘤相同的分期标准对类癌进行分期。
3 肺 NETs 的关联
3．1 肺神经内分泌癌的级别发展 长期以来NETs被认为来源于支气管黏膜上的神经内分泌Kulchitsky细胞，TC、AC、LCNEC和SCLC为一连续体(continuum)。现在认为，TC、AC在临床表现、流行病学和遗传学方面均与LCNEC和SCLC有较大差异。因此，类癌和后两种高级别肿瘤应该代表两种生物学行为独立的实体瘤。WHO分类中将弥漫性神经内分泌细胞增生列为肺的癌前病变，有报道显示类癌可能与弥漫特发性神经内分泌细胞增生(diffuse idiopathic neuroendocrine cell hyperplasia，DIPNECH)有关，而LCNEC和SCLC尚未发现有相关的癌前病变，亦与DIPNECH无关。此外，没有证据表明类癌会向高级别肿瘤进展。在免疫组化方面，较高级别肿瘤较类癌更常表达TTF-1和PAX-5。从分子水平看，TC、AC常存在第11号染色体上MEN1基因异常，但高级别肿瘤中则不存在这样的异常。TC与AC较少发生基因突变但绝大多数LCNEC和SCLC会发生p53基因异常。同样，TC和AC发生Rb基因失活均不明显，在TC中端粒酶的活化率<10％ ，而高级别NETs端粒酶的活化率>90％ ，所有这些差异高度提示类癌与这两种高级别肿瘤之间有明显区别。
3．2 SCLC和LCNEC病变是否独立 SCLC和LCNEC均属于高级别肿瘤，预后不佳。同一分期的LCNEC 5年生存率低于其他NSCLC，与SCLC比较差异无统计学意义。SCLC和LCNEC在分子水平上有许多相似之处，但也有些差异。采用基因芯片等分子生物学技术检测发现SCLC和LCNEC存在大量的基因改变。与SCLC相关的基因改变主要有3p26-22、4q21、4q24及4q31位点基因缺失，一些病例还有10q、16q和17p位点基因缺失等；LCNEC有2q31、2q32.2和2q33位点基因获得及6p21.3位点基因缺失。此外，SCLC和LCNEC其5q33位点等位基因缺失，其差异有统计学意义；SCLC更常发生3q位点基因获得，而LCNEC则常发生6p位点基因获得。LCNEC更少见10q、16q和17p位点基因缺失。有趣的是，D’Adda等利用显微切割技术评估了混合型SCLC/LCNEC中独立的两种肿瘤成分，结果发现混合型肿瘤中两种肿瘤成分均出现同样类型的基因异常(17p13.1、3p14.2-3p21.2、5q21和9p21)，而混合型肿瘤中两种肿瘤成分中所出现的基因异常，却未出现在任一种单纯性肿瘤中，推测混合型肿瘤的两种成分可能为同一起源，提示混合型肿瘤中两种肿瘤成分较单纯性肿瘤存在更多的潜在联系，混合型SCLC/LCNEC可能代表LCNEC与SCLC之间的一种中间“转化”形式。
出处：《临床与实验病理学杂志》 Feb；29(2)
作者及单位：余英豪、刘 伟（南京军区福州总医院病理科）王 丽 (福建省人民医院病理科)
作者简介：余英豪，男，教授，主任医师，硕士生导师，通讯作者。
如果觉得《肺神经内分泌肿瘤的病理学诊断要点及研究进展》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
