前言
代谢综合征(MetS)是由宿主遗传因素和环境因素之间复杂的相互作用导致的。其特征包括腹部肥胖、血脂异常、高血压和高血糖。由于最近人类生活方式的巨大变化，MetS可导致高风险的2型糖尿病(T2D)和心血管疾病。据估计大约有20%到30%的成年人患有MetS。许多因素与MetS有关，包括宿主遗传因素(如脂蛋白脂酶、胆固醇酯转移蛋白和载脂蛋白A(APOA)基因中或附近的SNP)，饮食习惯(如高脂肪/高热量饮食)和生活方式(久坐不运动)，但是具体发病机制尚未完全阐明。
近年来，大量研究表明，肠道微生物群参与宿主的能量代谢，调节营养吸收、肠道激素分泌、脂肪储存或肠道通透性。此外，肠道微生物群的失调与肥胖的发展密切相关，并随后与MetS密切相关。肠道微生物群的组成受到多种因素的调节，包括宿主的年龄、性别和饮食。此外，越来越多的来自小鼠模型的证据表明，宿主遗传学也有助于形成肠道微生物群。因此，可以假设MetS、肠道菌群和宿主基因是相互关联的。
2 材料与方法
2.1 实验对象与样本采集
研究对象包括153对同卵双胞胎(MZ)、37对异卵双胞胎(DZ)及其父母和兄弟姐妹(n=275)。采集实验对象的粪便样本。统计了实验对象的生活方式、药物和疾病史，并进行了临床测试、生化测试和人体测量。使用Affymetrix进行基因分型。
2.2 代谢综合征指标测量与评定
测量实验对象的腰围、血压、血液甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇(HDL)含量和空腹血糖(FBS)。实验对象有以下五个标准中的三个及以上则认为患有MetS：(1)男性腰围≥90cm或女性≥85cm；(2)血压≥130/85mm Hg；(3)甘油三酯≥150mg/dl；(4)男性HDL<40mg/dL或女性HDL<50mg/dL；(5)FBS≥100mg/dL。
2.3 肠道微生物分析
粪便样本提取DNA。用Illumina通用引物515F/806R26扩增16S rRNA基因的V4区，并在MISEQ平台测序。利用QIIME软件对序列数据进行分析。分析的总体流程如下图所示。
3 结论
3.1 肠道微生物组成与MetS状态的关系
首先分析了MetS状态与α-多样性指数(Chao1丰度、观测物种指数和Shannon多样性指数)的关系，发现MetS患病组的三个α-多样性指数均显着低于健康组。对β多样性距离进行了相似性分析，结果表明，MetS个体的肠道微生物群落与健康个体几乎没有区别。
利用多元线性模型(MaAsLin)评估特定肠道微生物类群的丰度与MetS状态的关系。剔除低丰度和未分类的分类群后，结果表明，MetS个体中乳酸杆菌(Lactobacillus)、萨特氏菌属(Sutterella)和甲烷短杆菌(Methanobrevibacter)显着增加，而对副杆菌属(Parabacteroides)、双歧杆菌(Bifidobacterium)、Odoribacter、艾克曼菌(Akkermansia)和克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)在健康个体中较高。
使用斯皮尔曼的等级相关检验，确认了肠道微生物丰度与每个MetS成分(包括腰围、甘油三酯、FBS、血压和HDL)之间的相关性。观察到，MetS个体中富集的类群与腰围、甘油三酯、血压和FBS呈正相关，但与HDL呈负相关；相反，健康个体中富集的类群则呈相反趋势，只有少数例外。
3.2 MetS相关肠道菌群的遗传力
对本研究人群进行MetS及其个体性状的遗传力估计，并对年龄和性别进行了校正。结果显示，MetS具有较高的遗传力(70.3%)。此外，所有的MetS成分都显示出显着的遗传力，从舒张血压(DBP)的23.9%到腰围的73.5%(图3A)。
由于MetS是高度可遗传的，肠道菌群又与MetS状态相关，因此在校正MetS和年龄、性别之后、计算了每个菌落的遗传力估计值(H2r)，从而评估遗传对每个菌落的影响。在MaAsLin分析中，我们发现27个菌落中有17个是可遗传的(图3B)。在MetS患病组富集的菌落中，甲烷短杆菌属和乳酸杆菌具有显着的遗传性。在健康组富集的菌落中，放线菌门、双歧杆菌、克里斯滕森菌科和Odoribacter具有显着的遗传力。结果表明，宿主遗传因素与MetS相关的肠道微生物的相对丰度显着相关。
3.3 APOA5 SNP rs651821与MetS相关肠道微生物类群的关系
为了研究特定宿主基因是否与特定肠道微生物类群的丰度相关，对 APOA5 SNP rs651821进行了针对性分析。因为有报道称，这个SNP与甘油三酯水平和MetS相关。在351个人中(275健康和76MetS，rs651821基因次要等位基因频率＝33.1%),观察到，携带次要等位基因C的患者的Mets的患病率高于非携带者(图4A)。此外，使用PLINK中基于家系的数量性状关联分析(QFAM)，结果发现rs651821的每个次要等位基因的拷贝会使甘油三酯增加24.65mg/dL(P=0.0011)。次要等位基因携带者的FBS和腰围会增加，HDL会降低，但在统计学上不显着(图4B)。这些发现证实 APOA5 SNP rs651821的次要等位基因会导致高水平甘油三酯风险的增加并与MetS相关。
使用QFAM模块测试 APOA5 SNP rs651821与17个MetS相关的和可遗传的肠道微生物的关系。校正年龄和性别后，有5个肠道微生物类群与SNP rs651821显着相关。APOA5 SNP rs651821位点的每一个次要等位基因C的拷贝都会降低放线菌门，放线菌纲，双歧杆菌目，双歧杆菌科和双歧杆菌属的丰度。值得注意的是，尽管发现这些类群与MetS显着相关，但即使校正了MetS状态、年龄和性别，SNP rs651821仍然与这些类群的丰度相关。β系数表明SNP与这些分类群的关联具有中等的效应大小。如，SNP rs651821与双歧杆菌丰度的β系数约为 -0.25。并且，这些类群与SNPrs651821之间的关系在甘油三酯被额外校正后也存在。总之，这些数据表明， APOA5 SNP rs651821可能是一个重要的宿主遗传因子，宿主遗传因子决定了促进健康的双歧杆菌属和该属所属类群的丰度。
4 结论
综上，本文确定了一组与MetS状态显着相关的肠道微生物类群及其与宿主遗传之间的关系。研究结果表明，特定宿主基因变异可能调节部分肠道菌群的改变，从而有助于MetS的发展，而代谢紊乱的微生物治疗策略的发展应考虑宿主基因。
参考文献：Lim M Y , You H J , Yoon H S , et al. The effect of heritability and host genetics on the gut microbiota and metabolic syndrome[J]. Gut, , 66(6):1031-1038.
主编：星空
责编：小颉 、314
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