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间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者巨大的未被满足治疗需求，将由全新治疗方案（塞瑞替尼450mg/d随餐口服）来弥补！
专家点评
脑转移是晚期ALK阳性NSCLC患者常面临的最大难题之一。研究显示，经克唑替尼治疗后患者通常1年之内就会出现进展，脑是最常见转移灶之一，这种现象与药物难以通过人体血脑屏障的特性有关。而塞瑞替尼的优势在于可以通过血脑屏障，对颅内病灶同样有较好的治疗效果。研究显示，塞瑞替尼对于脑脊液/血液的穿透力是克唑替尼的近60倍。对于克唑替尼进展后的患者，塞瑞替尼可引起持续应答。
阿来替尼作为二代ALK-TKI，与塞瑞替尼同为ALK阳性NSCLC一线治疗药物。在缺乏直接的头对头随机对照研究的情况下，本次研究为塞瑞替尼和阿来替尼的疗效对比提供了较好的证据。研究显示，塞瑞替尼每日一次450mg随餐口服与阿来替尼疗效相当，均优于克唑替尼。不仅如此，塞瑞替尼450mg/d随餐口服的用药方式安全便捷，能够明显改善患者依从性，因而逐渐成为临床上更受欢迎的治疗方案。
01ALK阳性NSCLC患者亟需更有效的治疗
肺癌被称为癌症中的第一杀手，我国肺癌发病率和死亡率位居恶性肿瘤之首，每年新发肺癌患者约78.7万，年死亡病例数约63.1万[1]。其中NSCLC占80%~90％，且大部分患者就诊时已属晚期[2]。
庆幸的是，部分存在基因突变的肺癌患者接受靶向药物治疗效果较好，生存率明显改善。例如我国NSCLC患者中最常见的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，EGFR阳性患者目前治疗情况已有了不小进步，多种靶向药物进入医保。
然而，对于ALK阳性患者，仍存在较大未被满足的治疗需求。一代ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物克唑替尼是ALK阳性NSCLC患者的一线用药，但其不足在于经治疗进展后患者脑转移发生率较高，且容易耐药。而晚期患者治疗前脑转移率即可达25%[3]。因此，科学家们始终在尝试研发新一代ALK抑制剂，塞瑞替尼等第二代ALK-TKI已在临床上大展身手，正在举行的世界肺癌大会（WCLC）又有捷报传来。
02塞瑞替尼450mg/d随餐口服，疗效安全性俱佳！
国际肺癌研究学会（IASLC）第20届WCLC于9月7~10日在西班牙巴塞罗那盛大召开。这是世界上聚焦肺癌和其他胸部恶性肿瘤的最大规模会议之一，来自100多个国家和地区的近万名代表将在会上一同讨论胸部恶性肿瘤研究的进展。
大会上一项最新研究公布的数据引发了专家学者的浓厚兴趣。中国复旦大学附属肿瘤医院临床统计中心统计师梁斐带来的塞瑞替尼450mg/d随餐口服与阿来替尼用于ALK阳性NSCLC患者一线治疗疗效对比研究，所展示出的结果令人欣喜[4]。
塞瑞替尼与阿来替尼均属于第二代ALK-TKI，被批准用于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。基于ASCEND 4研究数据，塞瑞替尼最初获批750mg/d空腹服用[5]；ASCEND 8研究则发现，采用塞瑞替尼450mg/d随餐服用方式能达到更好的疗效，且胃肠道毒性更小[6]。另有一项研究利用对比调整后的间接比较（MAIC）方法来分析了塞瑞替尼750mg/d空腹口服与阿来替尼的疗效[7]。但塞瑞替尼450mg/d随餐口服的用药方式与阿来替尼相比疗效如何尚未得到验证，因此有了这项研究。
研究者分析了包括ALEX、ASCEND4、ASCEND8等在内的多项临床研究，通过网络meta分析，间接对比了塞瑞替尼450mg/d随餐口服与阿来替尼的无进展生存（PFS）差异（图1、2）[4]。
图1 研究所纳入试验
图2 研究设计
注：ITC=间接治疗对比
分析得知，MAIC分析中阿来替尼vs.塞瑞替尼750mg的风险比（HR）为0.78 (95% CI 0.50-1.23)，塞瑞替尼450mg vs.塞瑞替尼750mg的HR为0.71(95% CI 0.41-1.23)，因而塞瑞替尼450mg vs.阿来替尼的HR为0.91(0.45-1.85)。敏感度分析中，阿来替尼vs.塞瑞替尼750mg的HR为0.72 (95% CI 0.46-1.15)，基于参照物的间接对照分析得知塞瑞替尼450mg vs.阿来替尼的HR为0.99（0.55-1.78）（表1）[4]。
表1 研究结果
阿来替尼、塞瑞替尼450/750mg及化疗等疗法与克唑替尼疗效对比森林图如图3：
图3 其他疗法与克唑替尼的PFS、OS对比
根据这些数据可初步判定，塞瑞替尼450mg随餐口服治疗方式与阿来替尼疗效相当，且前者的疾病进展或死亡风险相对更低。
03指南力荐塞瑞替尼作为ALK阳性NSCLC一线治疗
基于多项大型研究中展现出的卓越疗效和安全性，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移性NSCLC临床实践指南（图4）对塞瑞替尼的临床应用做出了明确推荐。指南指出，与含铂化疗相比，塞瑞替尼（750mg/d，空腹口服）可显着改善客观缓解率（ORR）及中位PFS，塞瑞替尼与化疗ORR分别为72.5% (95% CI 65.5–78.7) 与26.7% (95% CI 20.5–33.7)，mPFS分别为16.6个月 (95% CI 12.6–27.2) 及8.1个月(95% CI 5.8–11.1) (HR 0.55, 95% CI 0.42–0.73, P<0.01) [2]。
图4 ESMO指南封面
与塞瑞替尼750mg/d空服口服方案相比，塞瑞替尼450mg/d随餐口服是更好的选择，不仅与前者疗效相当，还因降低了胃肠道毒性而有着更好的安全性。塞瑞替尼已成为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗药物，包括克唑替尼治疗后进展或克唑替尼不耐受患者（I,A），以及克唑替尼治疗后发生中枢神经系统（CNS）进展的患者（I,A）[2]。
专家简介
梁斐教授
梁斐，复旦大学附属肿瘤医院临床统计中心统计师，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会统计小组成员。以第一作者或通讯作者在JCO、JNCI、Annals of Oncology、European Journal of Cancer、Journal of Clinical Epidemiology 等杂志发表SCI论文11篇，累计影响因子超过100；以第一作者在NEJM、Lancet、Lancet Oncology、JCO等杂志发表Letter6篇。NCI、Clinical Cancer Research等杂志审稿人。
参考文献
[1] 郑荣寿,孙可欣,张思维等. 年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志.,41(1):19-28.
[2] D. Planchard et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, . doi:10.1093/annonc/mdy275.
[3] Wang Y, Tian PW, Wang WY, et al. Oncotarget. ;7(40):65208-65217.
[4] Liang F, Comparative efficacy of first-line ceritinib at a dose of 450 mg with food and alectinib in advanced ALK+ NSCLC: a cross-study indirect comparison. WCLC .
[5] Soria JC, et al. Lancet. Mar 4;389(10072):917-929
[6] Cho BC. et al. ESMO LBA59
[7] Chan C.P.K. et al. Ann Oncol . ; 29 Suppl 9:ix163
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