对于多数恶性肿瘤的临床诊治，以外科手术为主的综合治疗是常规方案。然而，结肠癌和卵巢癌等腹腔肿瘤具有广泛的腹腔播散和转移特性，容易浸润到周围重要器官或神经结构，难以通过外科手术进行精准切除。
1月18日，《先进科学》刊登了浙江大学转化医学研究院周民教授团队在表面增强拉曼成像技术用于腹腔肿瘤精准诊疗应用方面的研究成果。该研究基于纳米金制备，构建了一种具有高灵敏度诊断功能并兼具光热性能的诊疗一体化纳米探针，并结合新型拉曼影像技术，实现了腹腔肿瘤的精准切除和术后清扫。
“患者体内残留的微小肿瘤病灶，通常是引起肿瘤再度转移，乃至致死性复发的主要原因。”周民接受科技日报记者采访时介绍，针对这一临床困境，本次研究揭示拉曼影像技术在生物医学领域的应用潜力，并为转移性肿瘤的诊断和治疗提供了新策略。
清晰定位：增强拉曼信号显映肿瘤影像
随着外科手术技术不断发展，目前临床上应用正电子发射断层扫描（PET）和磁共振成像（MRI）等成像技术，可实现对术前肿瘤位置的确定，然而手术期间组织会发生移位，肿瘤的术前图像通常与实际位置不一致，而且无法实现实时观察定位。
正如图片设计工作者抠选图像时，面对边缘模糊、呈锯齿状的图像内容会犯难一样。外科医生面对类似的肿瘤成像也是如此。
“如果利用光学探针，在术前为肿瘤附上荧光剂，可借助荧光成像技术，检测肿瘤生物标志物，但存在荧光基团组织穿透深度差、受人体组织自身发光等干扰，很多时候肿瘤成像轮廓并不清晰，很难确定边界。”周民表示，寻找更精准的术中肿瘤成像技术和成像技术引导下的手术切除成为研究的重点和难点。而拉曼影像技术可以有效弥补上述成像技术的不足。
1928年，印度物理学家拉曼（C.V. Raman）首次发现光的频率在散射后会发生变化，频率的变化决定于散射物质的特性，即如今的拉曼效应，随后于1930年获得诺贝尔物理学奖。从而衍生出的拉曼光谱，对于分子键合以及样品的结构非常敏感，每种分子都会有其特有的光谱“指纹”。这些“指纹”可以用来进行化学鉴别等方面的研究分析。
然而，一般情况下拉曼光谱的信号非常微弱，难以开展有效应用。直到上世纪70年代，国外科学家发现，将待测分子吸附在粗糙的纳米金属材料表面，可使待测物的拉曼信号增强10的6-15次方倍的光谱现象，发展出表面增强拉曼光谱技术。学界对拉曼光谱的研究被重新点燃，如今该技术被广泛应用于食品成分检测、环境污染物检测等领域。
“团队研制的拉曼探针起到‘收听’肿瘤拉曼信号的作用，尺度可达纳米级。”
周民说，探测肿瘤拉曼信号时，会受到正常组织拉曼信号的干扰。拉曼探针具有特定的指纹图谱和超低信号干扰等优势，可理解为设有多个接收频道，一有干扰就换台，保证信号接收的连贯性和准确性。
精准切除：根据精密图纸完成施工操作
由于现阶段临床应用的成像技术，对肿瘤边界的确定有待进一步精确，需要切除一定量的正常组织以提升安全性，客观上对患者健康仍造成一定影响。
“本次研究设计构建的拉曼探针配备纳米金，表面布满海胆状毛刺结构，并接入了拉曼报告分子（DTTC，一种近红外染料）。在近红外激光照射下该探针产生的拉曼信号灵敏度高、信号强，重要是纳米金与DTTC颗粒在肿瘤中的均匀选择性积聚通过拉曼成像有助于描绘肿瘤边缘。”周民告诉记者，单次注射即可实现术前和术中成像，实现肿瘤边缘的精准确定并介导肿瘤的手术切除，相当于为手术的开展绘出更加精细的施工图。
研究团队通过动物实验，证明该探针且具有较好的生物安全性，能够在肿瘤部位滞留足够长的时间，并且评估了拉曼成像方法在术中切除多种肿瘤的能力。
首先，实验人员使用拉曼成像技术对小鼠卵巢癌肿瘤进行可视化，并注意到，残余肿瘤组织的数量与拉曼信号的存在高度一致。
“根据初步视觉检查，我们开始了原位肿瘤切除，然后按照拉曼成像找到更多的微小肿瘤灶，进行连续切除，直至成像不再显示信号。 在手术和缝合后未发现信号。”周民说，团队又在结肠肿瘤模型上进行了类似的拉曼图像引导手术，并获得了相似的结果。
值得一提的是，研究团队设计了采用手持式拉曼探测器的实验方案，缩短数据采集时间，加快了拉曼图像引导的肿瘤手术向临床的衔接速度。此外，在手持探测器中添加拉曼报告分子更为方便。
“鉴于纳米粒子增强的拉曼信号，它们能够精确检测出的微小肿瘤残留直径小于1 毫米。”周民表示，在这项研究中，拉曼图像引导的手术可以在相对较短的时间内促进大部分肿瘤组织的切除，总体而言，图像引导和肿瘤切除的匹配效果良好。
除恶务尽：联合治疗方案有效抑制复发
手术切除之后，辅之以腹腔灌注热化疗技术，是目前临床上针对具有转移特性的腹腔肿瘤的常规治疗方法。“虽然腹腔灌注热化疗可以改善患者预后，但这种非特异性的辅助治疗方式同时会损害其它健康器官并引起并发症。”周民告诉记者。
不难理解，除了精准判定肿瘤边界，提高医生的手术切除率外，同时在无副作用的情况下利用特异性的光热治疗作用根除残余的微小肿瘤灶，对播散性腹腔肿瘤的治疗和未来肿瘤诊断治疗领域的发展至关重要。
周民介绍，团队评估了拉曼探针用于在皮下和原位卵巢和结肠肿瘤的切除手术后，还设置了对照实验，用术后辅助光热疗法（PTT）对其中一组卵巢癌小鼠的肿瘤边缘残留物进行选择性消融。监测治疗后的肿瘤生长和复发，以研究光热消融技术的功效和可行性。
“辅助光热疗法是利用激光产生的热量杀灭癌细胞，已被用于治疗各种癌症和其他疾病，副作用较小。对比显示，‘切除手术+光热疗法’的小鼠存活率提高了75％，并显著推迟了肿瘤的复发。两种技术结合在一起，有更好的治疗效果，初步结果很鼓舞人，但还需要更多的研究予以评估。”周民介绍。
“将纳米金粒子和DTTC分子注入生命体，必须考虑安全性，团队为此开展了毒理实验。”据介绍，科研人员将20只健康的雌性小鼠分成两组，对其中一组静脉注射，注射后2周和3个月进行血液学和组织学分析，未观察到明显的毒性迹象。
“毒性研究表明，纳米金粒子和DTTC分子在临床反应中相对安全。但是，需要进一步的研究来更准确地解决金纳米颗粒的短期和长期副作用以及体内清除途径。”周民说。
“此外，我们还开展了基于表面增强拉曼探针的拉曼成像技术监控下的耐药菌感染伤口灭菌及促愈合研究，可实现伤口上残留的细菌的实时精确的影像监控，为临床医生掌握治疗的黄金时期提供更加有效的途径。”周民表示，团队下一步准备尝试大型动物实验，对该技术疗法加以完善，以期早日实现临床应用。
【来源：摘自科技日报】
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