作者 | 百子湾吴彦祖
9月8日(美国当地时间)，有消息称阿斯利康(AstraZeneca)主动暂停在美国几十家临床试验中心进行的关于新冠疫苗AZD1222的一项III期临床试验，起因是英国一位临床试验参加者出现了疑似严重不良反应。这是全球首个暂停的新冠疫苗III期临床试验。作为全球新冠疫苗研发竞赛中的领跑者之一，阿斯利康此举震动了资本市场，9月9日美股股价低开。
图表1. 暂停III期临床试验影响阿斯利康美股价格
来源：Google、中康产业资本研究中心
受此事件影响，国内疫苗企业万泰生物、海利生物、沃森生物、华兰生物等股价纷纷下跌，其中受到影响最大的是康泰生物。原因在于康泰生物在8月与阿斯利康签订协议，获得新冠疫苗AZD1222在中国大陆独家权利，并负责内地市场的研发、生产、供应和商业化。康泰生物股价借此翻倍，跻身千亿俱乐部，然而9月9日一天市值蒸发超200亿元人民币。
试验暂停事件始末
此事件令人感到诧异的是，消息最早来源并非阿斯利康，而是美国健康新闻网站STAT()。该公司职员Rebecca Robbins在推特(twitter)上声称于星期二(9月8日)下午收到一份所谓 来自阿斯利康的声明(statement fromAstraZeneca) ，声明来源并未明确(图表2)。
图表2. STAT职员透露收到关于阿斯利康的声明
来源：Twitter、中康产业资本研究中心
声明大意： 作为进行中的牛津新冠病毒疫苗全球随机、对照试验的一部分，我们的标准审查过程触发暂停接种，以审查安全性数据。这是当一项试验存在潜在的不能解释的疾病时必须进行的常规操作，当疾病被调查时确保我们维持试验的完整性。在大型试验中，疾病偶有发生，但是必须仔细独立审查。我们正在加速审查此单一事件以最小化对试验时间线的潜在影响。我们致力于参加者的安全和试验的最高执行标准。 稍后声明又被提供者更新，强调 主动暂停接种，以允许由一个独立委员会审查安全性数据
正如这份 声明 所说，临床试验暂停并不罕见，然而阿斯利康的这项临床试验并不普通。鉴于全球对遏制新冠疫情的迫切需求，正在开发中的所有新冠疫苗的进展，正在受到全世界的密切关注。目前全球共有9款候选新冠疫苗处于临床III期，阿斯利康作为研发竞赛第一梯队的一员，任何异动会更加引人瞩目。(图表3)
图表3. 全球处于临床3期的新冠疫苗(.9.4)
来源：世界卫生组织、中康产业资本研究中心
阿斯利康于8月底在美国开始随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验(图表4红框)，旨在评估AZD1222预防新冠肺炎(COVID-19)的安全性、有效性和免疫原性。试验计划招募30000名参与者，在全美62家临床试验中心进行，目前还有一些未开始招募参与者。导致该临床试验暂停的英国患者参与的是在英国进行的II/III期临床试验(图表4绿框)。目前尚不清楚美国的临床试验中心正在采取什么措施应对试验暂停。对进行中的临床研究暂停，通常涉及暂停招募新参与者和暂停对已参与者给药，除非是为了参与者的安全考虑才会继续给药。
图表4. 新冠疫苗AZD1222的临床试验概况
来源：阿斯利康H1临床结果、中康产业资本研究中心
9月9日早上(当地时间)，在由J.P. Morgan组织的投资者电话会议上，阿斯利康CEO帕斯卡透露，触发III期临床试验暂停的参与者是一位英国女士，症状与严重的罕见脊柱炎性疾病 横贯性脊髓炎(transversemyelitis)一致。这种疾病表现为脊髓病变水平以下的肢体瘫痪，感觉缺失和膀胱、直肠、植物神经功能障碍，多数在急性感染或疫苗接种后发病。负责监督阿斯利康临床试验数据和安全部分的委员会证实，该参与者注射的是候选新冠疫苗AZD1222而非安慰剂。
因单个严重不良事件而暂停试验，并非没有先例。尤其是在大规模的临床试验中，当有数以万计的参与者时，其中一些很可能会生病。在这种情况下，就需要仔细甄别疾病是试验药物导致的，还是参与者自身的其他因素。在电话会议中，帕斯卡还确认其他的临床试验曾在今年7月因参与者出现神经症状而暂停一次。经过深入检查，该参与者被诊断为多发性硬化症，被认为与接种新冠疫苗无关。
9月9日下午(英国夏令时)，阿斯利康在官方发布了暂停新冠疫苗AZD1222临床试验的声明，内容与9月8日推特透露的内容一致。阿斯利康CEO帕斯卡(Pascal Soriot)指出， 阿斯利康将科学、安全和社会利益放在工作的核心。这一短暂的暂停是遵循这些原则的现实证据，即使仅是由独立专家的委员会评估的一个试验中心的单个事件。阿斯利康将在这个委员会的指导下，确定试验何时重启，以便能够尽早继续工作，在新冠疫情期间广泛、公平，并且不计利润地提供这款疫苗 。
AZD1222在临床I/II期的安全性
新冠疫苗AZD1222(ChAdOx1)，俗称为 牛津疫苗 ，由英国牛津大学(OxfordUniversity)及其分拆公司Vaccitech共同发明。该疫苗使用复制缺陷的病毒载体，基于一种会引起黑猩猩感染的常见感冒病毒(腺病毒)的弱化版，整合表达新冠病毒(SARS-CoV-2)棘突蛋白(spike protein)的遗传物质。在接种后，人体细胞表达棘突蛋白，诱导产生相应抗体。当新冠病毒感染人体时，已经存在的棘突蛋白抗体会针对性地攻击新冠病毒。黑猩猩腺病毒载体尚未用于批准的疫苗，但已在针对其他病毒(包括埃博拉病毒)的试验性疫苗中进行了测试，可在儿童、老人和有糖尿病病史的人中安全使用。
图表5. 牛津大学新冠疫苗作用机制示意
来源：牛津大学、中康产业资本研究中心
7月，一项关于AZD1222的I/II期临床研究(NCT04324606)结果显示，在1000名接种疫苗的参与者中约有60%经历了副作用。全部副作用，包括发热、头痛、肌肉疼痛和注射部位反应，都被认为是轻度或中度的。所有副作用在研究过程中也都消退了。
结 语
AZD1222的III期临床试验暂停的直接影响是，出现严重不良反应的英国II/III期临床试验(NCT04400838，图表4绿框)的数据公布日期将会延后。这些数据被认为是向美国FDA寻求此疫苗紧急使用许可(EUA, emergency useauthorization)的必要条件。此外，这个插曲可能会危及美国总统特朗普抢在11月大选前上市新冠疫苗的努力。
正如帕斯卡在9日阿斯利康的官方声明中暗示，市场现在的顾虑之一是试验暂停会持续多久，是否会严重影响研发进度，导致产品上市滞后，影响未来的市场。市场的顾虑之二是触发试验暂停的严重不良反应在后续研发中能否避免。再次重申，临床试验因为严重不良事件暂停并不少见，然而在这个新冠疫情肆虐的特殊时期，阿斯利康新冠疫苗III期试验暂停影响到了多方利益，既有资本也有政治，从而导致全球瞩目。
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