无菌药品的要求应该算在制药行业中最为严格。近些年，药品质量控制的观念也在不断发生改变，从“检验控制药品质量”到“通过生产过程控制”，继而又到“质量源于设计”理念。质量控制，特别无菌检查的可信度很低，凭无菌检查结果来判断批次是否无菌并不能确保无菌药品的质量。最终产品的无菌绝不能只参考质量检测下定论。药品生产过程必须严格遵守工艺流程，药品生产所需的洁净区是无菌生产的基本要求。洁净室内的微生物种类和数量是无菌药品质量控制中重要参考内容。洁净室监控参数主要有：温湿度、压差、换气次数、风速、气流流型、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物与人员微生物等。微生物检测是洁净室检测中的尤为重要指标。
各类微生物污染来源
通常来说，洁净室微生物污染来源和种属概括如下：洁净区检出菌的鉴别在污染调查中非常有用。新版GMP要求，需对环境及不同阶段产品监控的微生物进行鉴定，并建立污染菌种库，便于对日常监测中出现异常菌株与菌种库进行比对，查找其来源，以便采取有效措施。通常，洁净区里典型的污染菌主要来自：
人体表面：革兰氏阳性球菌为主
其次是环境：革兰氏阳性杆菌为主
和各种水源：革兰氏阴性杆菌为主的微生物
数据表明，在所有级别的洁净区中，检出菌类别的比例大概如下：
污染来源举例分析
检出菌的鉴定在无菌保障工艺中非常重要，可以反映出许多细节。举例如下：1、当洁净区检出菌库的类别以革兰氏阳性球菌属为主的情况下，大致符合上述比例，表明洁净室继续在正常范围内起作用，不必过分担忧。2、 洁净区检出菌中，皮肤相关的微生物最常见，微球菌属和葡萄球菌属占50%以上，第二个最常见的属是芽孢杆菌属约占13%。虽然革兰氏阳性微生物在洁净室中普遍存在，但其实对于葡萄球菌和微球菌属，许多物种是人类身上固有的微生物。应注意调查此部分微生物的被采集者，加强培训，提高人员的无菌意识，规范人员更衣程序和洁净区行为。3、微球菌属中藤黄微球菌检出率最高，它是药物环境监测中最常见的微生物之一。通常与人体皮肤有关，尤其是与头部，手臂和腿部有关。无菌技术的缺陷以及洁净室管理不善是藤黄微球菌污染的常见原因。4、芽孢杆菌属中蜡状芽孢杆菌检出率最高，蜡状芽孢杆菌的孢子通常被确定为最难消毒和根除的。根据检出地点，应引起足够重视。5、丙酸杆菌和棒状菌毋庸置疑来自于人体。但当某短时间在高级别洁净室中频繁检出如人表皮葡萄球菌属、丙酸杆菌属等来自于人体的微生物，应注意生产过程中，规范人员更衣程序和洁净区行为。或者评估所穿洁净服的过滤能力，洁净服由于反复灭菌使用，并无法保证所有重复使用的洁净服都具有相同的过滤性能。6、革兰氏阳性杆出现在物体表面的频率更高。与 AB级洁净区相比，CD级洁净室中，革兰氏阳性杆的数量相对较高。这符合正常现象，因为物品进入低级洁净室的清洁消毒程序往往较不严格。7、 洁净区中革兰氏阴性杆菌和真菌的检出率较低。但意味更深远。应引起特别重视。8、 洁净区中革兰氏阴性杆菌的比例指示水源污染程度。在D级洁净室中， 革兰氏阴性杆菌占分离物的比例要大得多。这也反映了在这些地区水槽（水源）较多。若在A B洁净室中革兰氏阴性杆菌的比例较高，应引起重视。可能与洁净室湿度设置过高有关，或部分水渍未及时清理擦干，也存在制药用水过滤除菌不够彻底的可能。企业可以实行无水化管理。9、 在检出菌的鉴别中，葡萄球菌的不同种属的鉴定可能挖掘不出太多有用的信息；但在B级洁净室中鉴别到假单胞菌样则意味着很多，务必需要扩大调查。10、 绝大多数来自洁净区的细菌是中温好氧或兼性需氧菌。但在使用特殊气体，有时与冷冻干燥机相关联的情况下，部分细菌可在厌氧条件下生长和被发现。如痤疮丙酸杆菌可能在冻干制品中被发现，因为本菌为厌氧或兼性厌氧，是无菌灌封中令人头痛的一个微生物《GMP实施指南：无菌制剂》，根据经验，该微生物直到在培养基中培养12 天后才能生长到肉眼可以观察的浓度。11、 芽孢污染是制药企业车间较为严重的污染之一，应注意每月交替更换消毒剂，使用杀孢子剂定期杀灭芽孢。12、洁净区中真菌的检出率也很低。如果真菌的发生率较高，鉴于真菌的生长特性，反映了一些洁净室的湿度较高或者通风不良。特别每年梅雨季节时，空气湿度大，真菌可能快速生长繁殖，如果物品传递、脱包消毒程序不够完善，未经处理的外气流流入或者物品和人员可能携带微生物带入洁净区。洁净室一旦有大量真菌污染，采用紫外消毒或消毒液不易杀灭，以致无菌保障水平得到严重破坏，应当重视洁净区真菌污染。13、无菌测试结果为阳性时，检出菌应当鉴定到种。应当回顾微生物监测数据，确认污染源自测试中所使用的物料或技术的差错，可判该测试无效，否则判该批次不符合要求，应调查生产或实验室存在问题，并深入全面地调查整个生产工艺。最后，洁净区检出菌所反应出的信息远不止上述内容，我们目前还只是管中窥豹。无菌保障工艺中关键的方面，是将污染数据与污染控制措施相关联。重点分析微生物趋势并采取相应措施。通过检出菌鉴别尽可能找到污染源，消除或减少污染源头的风险比依靠空气过滤或清洁程序更有意义。文章来源|蒲公英论坛关于我们苏州苏信环境科技有限公司 30年洁净技术研发经验,制药厂市场占有率59%,全国36省份上万家成功案例，苏信净化设备研发专利超过30项!咨询热线：0512-67525878公司网址：www.sothis-公司地址：苏州市工业园区杏林街78号11号厂房B单元
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