他汀+RAASi，你俩还有多少惊喜是我们不知道的！
随着人口老龄化负担的持续加重，阿尔茨海默病及其相关痴呆症 （ADRD）已经成为了严重的公共健康问题。遗憾的是，目前尚无学界所公认的针对性治疗ADRD的药物，仅建议通过纠正血脂异常和降压等手段通过控制危险因素来预防和降低ADRD风险。
口服降压药物及口服他汀是治疗高血压和血脂异常的有效方法，此前有学说认为他汀类药物可以通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、降低炎症反应水平等机制减少tau蛋白从而制缓解阿尔兹海默症，这一结果也在尸检队列研究中得以证实。
虽然他汀类药物在分子结构、功效和药代动力学上的存在异质性，但越来越多的观察性研究证据表明他汀类药物应用于ADRD风险降低有关，但风险降低的程度不同。
除他汀类药物，荟萃分析也发现降压治疗对认知衰退和偶发性痴呆具有保护作用。已有研究发现AD患者中广泛存在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活以及功能障碍，有学者认为针对RAAS系统的降压药物——RAAS抑制剂（RAASi）或将使AD患者获益。
近期的一项研究也证实了这一学说，认为服用RAASi降压者较使用其他种类药物治疗高血压患者大脑的指定区域出现神经纤维缠绕概率更低。此外，在体外实验和动物实验中也观察到，血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）较血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）的神经保护作用更强。
01他汀+RAASi有奇效？回顾性研究这样说
鉴于他汀药物和RAASi类药物各自在抗ADRD中具有药理效用，来自美国的研究团队对两药联用是否可以降低ADRD风险展开了探究，并试图明确何种他汀类药物与何种RAASi药物联用可以更高限度地降低ADRD风险。
该回顾性研究纳入了-参与美国医疗保险的694672人，提取了受试者所服用的他汀和降压药物的具体种类，并调整了年龄、社会经济地位和并发症，最终量化了ADRD诊断率与不同种他汀药物以及降压药物服用的相关性。
表1：受试者基本信息以及共患病情况
经统计分析，研究者发现普伐他汀或瑞舒伐他汀联合RAASi治疗较其他类型他汀联合非RAASi类降压药物相比，可更大幅度地降低ADRD风险：ACEI+普伐他汀或瑞舒伐他汀的比值比（OR）分别为0.942（95% CI: 0.899-0.986, p=0.011）和0.841 （ 95%CI: 0.794-0.892, p=0.001）， ARB+普伐他汀或瑞舒伐他汀OR分别为0.794（95% CI: 0.748-0.843, p=0.001）和0.818 （95%CI: 0.765-0.874, p=0.001）。
另外，研究人员还对受试者种族进行了分析，发现在西班牙裔中，不管是他汀类药物与RAASi还是与非RAASi类降压药物联用均不能降低ADRD风险。但在黑人中，ACEI联合瑞舒伐他汀用药的保护作用最强，可降低ADRD发生几率高达33%。
图1：他汀联合ARB用药的神经保护性更强，尤以普伐他汀效果最显着
02其中差异，如何理解？
在本研究发表前，并没有团队曾对常用药物不同组合应用时降低ADRD风险具有差异的现象展开探索。本研究首次证实了普伐他汀或瑞舒伐他汀与RAASi类药物联用的神经保护作用，且在所有性别及黑种和白种人中均可观察到，且瑞舒伐他汀或普伐他汀的联合用药具有更强的保护作用，
相较于其他种类的降压药物，RAASi不仅可以直接抑制RAAS而达成降压目标，还可以改善内皮功能障碍和胰岛素抵抗，进而降低机体炎症反应并帮助维持血脑屏障的完整性。
谈及背后的机制，研究者坦言目前尚不明确，但有可能是他汀类药物和RAASi之间的药代相互作用有关。另外，以往有研究发现有CYP2C19变异的阿尔兹海默症个体出现淀粉样β-蛋白数量更少，研究者猜测两药的联合使用可能会影响CYP450酶活性。但以这一理论尚无法解释普伐他汀的保护作用，因为普伐他汀不经CYP450代谢。
目前普伐他汀和瑞舒伐他汀的占有率较低，其ADRD保护所用可能因此受限，相信推着时间的推移以及药物更广泛的应用，将给AD人群带来更多神经获益。
TIME互动时间
Q：目前对于阿尔兹海默并和相关痴呆并没有特效药处理，仅建议从维持健康生活方式、控制血压和血脂等方面减少危险因素。您认为他汀+ARB的配伍较其他调脂+降压组合的优势在哪里？在临床工作中您是否有个体化他汀处方的习惯，您会优先考虑推荐哪一类患者使用普伐他汀调整血脂？
不经肝肾代谢，普伐他汀更适合合并服用多种药物的老年患者刘洋卫生部北京医院老年科主治医师
他汀药物可抑制HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇的生物合成，有效降低LDL-C。同时还有抗炎和稳定动脉粥样硬化性斑块作用。在临床工作中我会询问患者病史，并明确心血管疾病危险因素，判断其血脂控制的靶目标值。再根据患者的肝肾功能情况、多重用药情况、基础血脂情况，选择合适的他汀。
普伐他汀属于水溶性他汀，不通过CYP450酶代谢，药物相互作用少，相对安全，且不易通过血脑屏障，中枢作用少。对于老年人、患有多种疾病，同时使用多种药物，有一定程度的肾功能不全，有高脂血症，或需要心血管疾病一级二级预防的人群会考虑处方。
不肝肾双通道代谢，更适合肝肾功能受损人群李小龙海军总医院心内科副主任医师
普伐他汀除了从肝脏代谢以外，还有一部分从肾脏代谢，我们医学上叫做肝肾双通道代谢途径，它的这种特点有利于肝功能或者肾功能不全患者的药物代谢，避免了药物蓄积。我们也发现，各种采用普伐他汀的大规模临床研究中，严重肌病的报告数较少。作为唯一的天然性水溶性他汀，普伐他汀的药物相互作用比例极低，用药更加安全，也更加适合老年人。
中等强度使用普伐他汀更适合中国患者，联合ARB可更大程度保护血管孙可竹卫生部北京医院心内科副主任医师
他汀联合ARB的优势主要体现在可以抗动脉硬化的发生，并且能够稳定斑块，降低卒中发生的风险，对于患者可以改善微循环，他汀同时还有抗炎症的作用，能更大程度的保护血管。在临床中用他汀进行降血脂已经是比较普遍的一种处方习惯，尤其是针对联合用药的老年患者，普伐他汀更加的安全，药物相互作用更少，能够更好的保护肝脏，并且普伐他汀属于中等强度他汀，可以满足大部分患者降血脂的需求。另外，普伐他汀具有高度的肝脏选择性，可以保护其他非肝细胞，减少临床的不良反应的发生，所以在临床中他汀已经成为不可缺少的降血脂的药物。
03临床经验分享
首都医科大学附属北京天坛医院 内分泌 主任医师 方红娟
ARB+普伐他汀联合用药，高危及老年患者的理想选择
一度学界认为强化降脂就是强化他汀治疗，但他汀的6原则并不支持这种做法。对于高危患者采用联合用药可获得较好效果。另外，普伐他汀是指南推荐的中等强度水溶性不经肝酶代谢，患者耐受性更好，常规剂量即可降低LDL-C32%-38%，可全面降低患者心血管事件风险。
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