产甲酸草酸杆菌与草酸钙结石

Allison

和他的同事于

1985

首先报道了产甲酸草酸杆菌。它是一种专性厌氧菌，在人类结肠中或其它的哺乳动物的结肠中，草酸盐是它的

ATP

产生的酶促底物。产甲酸草酸杆菌属于变形菌门

(Proteobacteria )

，β变形菌纲

(Betaproteobacteria)

，草酸杆菌科

(Oxalobacteraceae)

，草酸杆菌属

(Oxalobacter)

。产甲酸草酸杆菌可生长温度范围是

14-45℃

，最适温度

37℃

，最适

pH 6.7-7.0

，以草酸为唯一碳源和能源，代谢终产物是甲酸和二氧化碳。不同于纳米细菌，产甲酸草酸杆菌的存在是没有疑问的。关键的问题是它是否在草酸的代谢中扮演一定的作用。产甲酸草酸杆菌的缺乏是否是引起高草酸尿和结石形成的显着因素。是否产甲酸草酸杆菌以及它的酶的活性可以被代替，从而可以作为高草酸尿症的治疗方法。

人类结肠中的产甲酸草酸杆菌是丰富的，每克粪便中大约有

107

个产甲酸草酸杆菌。粪便中草酸的降解为

0.1~ 4.8nmol/

（

g

×

h

）。因此产甲酸草酸杆菌可以消化足够的草酸，减少肠内草酸的吸引和尿中的草酸的分泌。因产甲酸草酸杆菌可以吸收草酸，通过称为

oxlT

（通过基因编码也称为

oxlT

）的转运交换甲酸盐。细胞内草酸的激活首先是通过甲酰辅酶

A

转移酶（编码为

frc

）作用与辅酶

A

的结合，草酸被去碳酸基后生成

CO2

和甲酸盐。去碳酸基反应是通过乙二酰辅酶

A

去碳酸酶催化（基因编码为

oxc

）。基于在粪便中所测的基因

oxc

的表达，通过聚合酶链反应可以发现产甲酸草酸杆菌的作用。通过聚合酶链反应可以发现，产甲酸草酸杆菌集群可以出现在幼儿。在

6

个月的儿童中没有该生物体，大约有

65%

的

6

个月至

3

岁的儿童可以出现该生物体，有

90%

的

3

岁以上儿童可以出现该生物。成年人产甲酸草酸杆菌集群较低，在南韩健康的成年人其比例为

77%

，在印度的北部为

65%

。成年人中的正常产甲酸草酸杆菌集群的减少，是因为在成年人中广泛使用抗生素的原因。影响产甲酸草酸杆菌在肠道中存在的因素可能有以下几种。

应用抗生素可以消除产甲酸草酸杆菌集群，从而导致高草酸尿症，在囊性纤维化的患者中已经发现这种情况。囊性纤维化的患者倾向于肺部感染，而大量使用抗生素，有增加结石形成的过程。在一项草酸分泌和产甲酸草酸杆菌的研究中，

43

例囊性纤维化的患者与年龄相一致的正常组进行对比，在粪样本中应用聚合酶链反应测试，发现在对照组产甲酸草酸杆菌集群的阳性率为

71%

，而囊性纤维化患者为

16%

。具有正常产甲酸草酸杆菌的囊性纤维化患者都具有正常的尿草酸的分泌。在无产甲酸草酸杆菌的囊性纤维化患者，

53%

有高草酸尿症。这个结果说明产甲酸草酸杆菌可以防止高草酸尿症，具有正常的产甲酸草酸杆菌者没有高草酸尿症。产甲酸草酸杆菌对抗生素较敏感，长期使用抗生素可抑制该菌的生长。在给豚鼠的饮水中加入新霉素后，大大降低了其肠道中的草酸降解率。并

.

目

.

试验显示

从鼠肠道中分离出的产甲酸草酸杆菌对氯霉素、多粘霉素和四环素均敏感。而常规剂量的强力霉素和克拉红霉素均可抑制该菌的生长。在另外一个试验中，

服用抗生素至少

5d

和至少

3

个月未服用抗生素的志愿者的粪便被收集并被检

测，其中包括

80

例无结石病志愿者

(35

人服用抗生素，

45

人未服用抗生素

)

和

100

例结石患者

(20

人服用抗生素，

80

人未服用抗生素

)

。结果表明，不管是否有草酸钙结石症，只要服用过抗生素，其肠道中产甲酸草酸杆菌的定殖率均小于未服用抗生素的人，胆囊纤维化患者长期使用抗生素，使体内产甲酸草酸杆菌死亡，一导致草酸大量被机体吸收，增加了高草酸尿和肾石病的危险性。

Sidhu H

等人对

43

例胆囊纤维化患者和

21

例同龄健康志愿者进行研究，产甲酸草酸杆菌存在于

71%

的健康志愿者和

16%

的胆囊纤维化患者，并且在胆囊纤维化患者中细菌数量除一例未接受抗生素治疗的患者细菌正常外，其余均低于正常。并且只有这

7

例存在有产甲酸草酸杆菌的患者尿液草酸水平正常，其余

39

例中，一半存在高草酸尿症。

产甲酸草酸杆菌的生长会被胆盐和酸性环境抑制。在从豚鼠粪便中分离出来产甲酸草酸杆菌的培养基中加入不同浓度的脱氧胆酸盐和草酸，结果发现当脱氧胆酸盐浓度超过

0.8 mmol.L-1

时，细菌对草酸的分解率明显降低

;

但当脱氧胆酸盐浓度超过

l .25 mm.L-1

时，细菌生长被完全抑制。

检测产甲酸草酸杆菌在

48

例健康志愿者、

48

例炎性肠道疾病患者和

87

例草酸钙结石患者的定殖情况及尿草酸、尿钙的排泄量，结果表明，

56%

的健康志愿者体内定殖有产甲酸草酸杆菌，而只有

10.4%

炎性肠道疾病、

29%

草酸钙结石患者体内定殖有该菌

;

并且，两种疾病的患者中没有该菌定殖的患者尿草酸排泄量高于有该菌定殖的患者。另外一项针对空回肠短路手术的患者的研究表明，相较于正常人的草酸分解率为

0.1~4.8

μ

mol.L-1

，患者术后草酸分解率只有不到

0.006

μ

mol.L-1

且患者肠内容物均未能培养出产甲酸草酸杆菌。原因可能是肠道功能紊乱导致肠道不能很好的吸收游离长链脂肪酸，大量的游离脂肪酸在肠道中与钙离子结合，使肠道巾与草酸结合的钙离子减少，从而使肠道草酸量增加

;

同时，未被吸收的胆酸和游离脂肪酸使肠粘膜通透性出现异常，导致草酸吸收增加

;

而产甲酸草酸杆菌在这种环境中功能失调，分解草酸的能力下降。另外，炎性肠道疾病患者长期使用抗生素也是造成该菌丧失从而导致草酸分解能力下降的原因之一。

研究表明，产甲酸草酸杆菌的肠道共生与否及共生量与尿草酸的排泄量和尿石症的发病情况存在着一定的相关性。研究证明，产甲酸草酸杆菌的共生与草酸代谢之间关系密切。

Sidhu H

用富含草酸的食物饲喂小鼠并使其出现高草酸尿症后，添加不同剂量的产甲酸草酸杆菌，试验时间为两周。结果表明，试验结束时试验鼠尿酸排泄量的减少程度与接种产甲酸草酸杆菌的数量相关，接种量多的试验鼠尿草酸排泄量已接近空白对照组的老鼠

[57l

。

Troxel0

和

Kumar

均发现，没有产甲酸草酸杆菌定殖的草酸钙结石患者的尿液草酸浓度要高于产甲酸草酸杆菌定殖者的尿液草酸浓度。

有三项流行病调查和研究观察建议保护产甲酸草酸杆菌。其中一项研究比较了产甲酸草酸杆菌的集群，

70

例健康人群中产甲酸草酸杆菌的集群为

62.2%

；首次结石发病的患者产甲酸草酸杆菌的集群为

33.3%

，结石复发患者为

28%

。有

4

次结石发作的患者产甲酸草酸杆菌的集群最低只有

7%

。结论认为与正常的对照组相比，结石患者的产甲酸草酸杆菌的集群低；与初次结石患者相比，复发组患者的产甲酸草酸杆菌的集群低，需要保护产甲酸草酸杆菌。第二项研究显示，草酸钙结石患者所测产甲酸草酸杆菌为阴性者，其平均尿草酸分泌的浓度为

0.36 mmol/day (32.4mg/day)

，而所测产甲酸草酸杆菌为阳性的草酸钙结石患者，其平均尿草酸分泌的浓度为

0.29 mmol/day (26.1mg/day) (p < 0.05)

。随着产甲酸草酸杆菌增加，尿草酸分泌显着降低。结石患者只有

26%

发现产甲酸草酸杆菌

，而非结石的对照组为

60% (p < 0.05)

。在产甲酸草酸杆菌为阴性的患者比阳性的患者，尿草酸分泌显着增高

(41.7 vs. 29.4 mg/day) (p= 0.03)

。在实验中所有

10

例高草酸尿症（超过

44 mg/day

）结石的患者，产甲酸草酸杆菌测试为阴性。

复发性结石患者由于接触更多的抗生素，从而导致了产甲酸草酸杆菌的清除和产甲酸草酸杆菌集群低。另外，复发性结石患者更可能有限制草酸盐饮食的动力，但这可能对产甲酸草酸杆菌的生物活力产生损害。关于产甲酸草酸杆菌作为潜在的治疗方法，有两个问题被提出。首先，结石患者给予低草酸盐饮食是否比维持产甲酸草酸杆菌集群较高活性的高草酸盐饮食要好呢？以及给予正常的草酸盐饮食，而不是高草酸盐饮食，产甲酸草酸杆菌集群能否生存呢？很明显，不能为了产甲酸草酸杆菌集群能否生存而给予高的草酸盐饮食

。第二个问题是；当前所推荐的关于增加饮食中的钙的摄取，从而阻止草酸钙结石复发的建议。增加饮食中的钙也许是有效的，其部分原因是其与草酸结合后，从而减少草酸的吸收以及尿中的草酸分泌。增加饮食中的钙的摄取，钙与草酸结合后，限定了产甲酸草酸杆菌的酶底物，这样是否阻止了产甲酸草酸杆菌的作用呢？

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