使用常见胃药PPi需谨慎!科学家发现,质子泵抑制剂可以抑制乙酰胆碱合成,或与痴呆风险增加有关丨科学大发现
原创奇点网-06-01 23:13:29中国是个幽门螺杆菌大国,据估计,每10万人年里就会发生15.6例因幽门螺杆菌导致的胃癌。治疗幽门螺杆菌的感染预防胃癌,离不开质子泵抑制剂(PPi)的应用。其它一些胃酸分泌过多导致的疾病,比如胃食管返流、胃十二指肠溃疡等等,可能还会需要长期使用PPi治疗。
不过最近,瑞典卡罗林斯卡医学院的Rajnish Kumar和Taher Darreh-Shori等通过计算机模拟和酶动力学研究发现,奥美拉唑等市面上常见的6种PPi,在正常的血药浓度下都能强烈抑制乙酰胆碱的合成,可能会增加痴呆的风险。这一研究发表在Alzheimer's & Dementia上[1]。
此前也有流行病学研究发现,长期服用PPi与痴呆风险增加44%有关[2]。(来自)
乙酰胆碱可以说是最常见的一种神经递质。在中枢,胆碱能系统主要包含基底前脑的四个神经核,支配海马复合体、嗅球、大脑皮层和杏仁核等大脑区域[3]。在外周,胆碱能的副交感神经系统遍及全身,广泛控制各种器官、肌肉和腺体的自主功能[4]。
在多种神经退行性疾病,包括AD、帕金森、唐氏综合征中,都有胆碱能神经网络退化的现象[5],流行病学研究也显示,抗胆碱药物的长期使用与痴呆风险增加有关[6]。而且,早在临床症状出现之前很久,胆碱能神经的退化就已经开始了[7]。胆碱能神经的退化很可能是造成神经退行性疾病的原因之一!
质子泵抑制剂,也就是各种拉唑,广泛用于胃食管反流、胃溃疡等疾病的治疗,也被发现与痴呆风险增加有关。它会不会还能影响胆碱能系统?
PPi在体内的药理过程(来自)
计算机模拟分析中,研究人员发现,市面上常用的各种PPi,包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑和艾普拉唑,都是人类胆碱乙酰转移酶(ChAT)的配体。这个胆碱乙酰转移酶,将乙酰CoA中的乙酰基转移给胆碱,是乙酰胆碱合成中的关键酶。
进一步的体外酶动力学研究显示,100μM的这六种拉唑,都能几乎完全抑制ChAT的活性。在胆碱浓度150μM、乙酰CoA浓度10μM的条件下,奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑对ChAT的半抑制浓度(IC50)分别为0.1μM、1.5μM和5.3μM,奥美拉唑的抑制常数(Ki)大约在70~140nM左右。
作为对比,目前已知最强的ChAT抑制剂之一——α-NETA,在相同条件下的IC50大约为90nM,与奥美拉唑相似。
奥美拉唑对ChAT的抑制作用几乎达到了已知化合物中最强的水平!奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑与ChAT结合
此前的研究显示,人体血液中PPi的峰值浓度一般在1~20μM之间[8]。奥美拉唑在单次口服20mg标准剂量后,血浆浓度范围在0.23~23.2μM之间,足以对ChAT产生明显的抑制。
对于血脑屏障,计算机分析显示,几种PPi都有可能通过血脑屏障。大鼠实验也证实,奥美拉唑在脑中的浓度大约为血液中的10~15%,足以在部分人群中抑制大脑里的ChAT。
根据这些结果,论文通讯作者Darreh-Shori建议不要过度使用PPi:“医生应该对老年患者和已经患有痴呆症的患者特别注意,还有患有肌无力疾病的患者,因为乙酰胆碱是必不可少的运动神经递质。这些情况下,应该在最低剂量、最短时间内使用最弱的药物。”
不过Darreh-Shori也强调:“在真正需要时,短期使用这些药物对老年人也是安全的,因为我们的神经系统可以容忍PPi造成的短期影响。”
埃索美拉唑对ChAT的Ki在50nM~70nM之间
另外,在这些PPi中,奥美拉唑本身还是一种外消旋混合物,含有等量的R-异构体和S-异构体。它的S-异构体,也就是埃索美拉唑,疗效受基因多态性影响小,副作用少,常用于奥美拉唑治疗效果不佳的患者。
研究中发现,埃索美拉唑的IC50在0.05~0.07μM之间,Ki估计在50nM~70nM之间,大约都是奥美拉唑的一半。奥美拉唑对ChAT的抑制作用,可能主要是埃索美拉唑产生的,而R-异构体可能对ChAT的抑制较弱。或许R-构型的奥美拉唑在痴呆这方面会比较安全。
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