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编者按
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文章来源：中华糖尿病杂志,,12 (05): 344-348
作者：肖玉如 滕方元 徐勇
单位：西南医科大学附属医院
摘要
肠道菌群与宿主的能量代谢过程密切相关，其组成和代谢的紊乱可通过多途径导致胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病的发生。降糖药物可调节肠道菌群的组成及其代谢，改善肠道内环境，从而降低胰岛素抵抗和改善宿主的代谢，最终发挥降糖作用。
一、肠道菌群与2型糖尿病
近年来的研究发现，肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）及相关代谢疾病存在肠道微生物群结构及其代谢的失调，主要表现为有益菌减少、潜在的致病菌及炎性细胞因子增加[1,2,3,4,5]。肠道微生物群被喻为机体的“第二基因组”，正常生理状态下，肠道微生物群在肠道中形成一个动态平衡的微生态环境，和宿主以共生的方式联系在一起，肠道微生物群从宿主肠道中获取营养，同时也能消化复杂的营养物质，调节和平衡宿主的代谢和炎症，在保障宿主健康方面发挥着重要作用[6]。肠道菌群结构及其组成的紊乱可通过内毒素、短链脂肪酸、胆汁酸、氨基酸等代谢途径导致宿主的代谢紊乱、全身低度炎症反应和胰岛素抵抗，最终导致肥胖及T2DM的发生。粪菌移植进一步揭示了肠道微生物群失调在代谢性疾病中的致病作用，提示肠道菌群是药物潜在靶点的来源。
二、降糖药物基于肠道菌群的降糖作用机制
目前T2DM的治疗以降糖药物为主，但是各类降糖药物的具体降糖机制尚不明确。值得关注的是，近年来越来越多的研究表明，肠道菌群可能是降糖药物药理作用的靶点之一。一方面，研究发现，二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高糖素样肽-1（glucagon-like protein 1，GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制剂、钠葡萄糖转运体2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂等降糖药物可通过调节肠道菌群结构，改善宿主的物质和能量代谢，最终对T2DM的治疗发挥作用。另一方面，肠道菌群作为药物进入人体的重要环境因素之一，可调节药物的生物转化和代谢，影响药物的临床疗效及毒性反应，从而可能对临床上的合理用药产生影响。基于这些双向作用，理解各类降糖药物基于肠道菌群的具体降糖机制有望对T2DM的精准治疗提供新思路。
1.二甲双胍：
二甲双胍是一种双胍类降糖药物，分子水平的研究显示，二甲双胍主要通过激活AMPK基因减少肝糖原输出、增加外周组织对胰岛素的敏感性，从而起到降低血糖的作用，然而当敲除AMPK基因后，二甲双胍的降糖作用并没有显着降低，这表明二甲双胍可能存在其他降糖机制。Shin等[7]报道，二甲双胍处理的高脂饮食喂养的小鼠显示出更高的阿克曼菌的丰度；该团队进一步研究发现，使用阿克曼菌灌胃高脂饮食喂养的小鼠显着增强了小鼠的葡萄糖耐受并减弱了脂肪组织炎症。这表明二甲双胍可通过作用于肠道菌群来发挥降糖作用。Zhang等[8]发现，二甲双胍可通过逆转高脂饮食所致的肠道微生物群，降低肠道微生物群的多样性，增加一些短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）产生菌来发挥降糖作用。Bauer等[9]发现，二甲双胍可改变小肠上部微生物组成，增加乳酸菌的丰度，并影响小肠钠葡萄糖共转运蛋白1（sodium-glucose cotransporters 1，SGLT-1）感应的糖调节途径。Wu等[10]在一项临床随机双盲试验中发现，二甲双胍干预初治T2DM后，患者肠道菌群发生显着变化；将对照组转换为二甲双胍继续干预后，患者的肠道菌群也发生相似的变化。将二甲双胍治疗后患者的粪便移植给无菌小鼠，小鼠的葡萄糖耐量得到改善。Sun等[11]发现二甲双胍通过抑制脆弱拟杆菌增殖，降低胆盐水解酶活性，增加肠道中的结合性胆汁酸甘氨熊去氧胆酸（glycoursodeoxycholic acid，GUDCA），进一步的机制研究揭示GUDCA是法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）的拮抗剂，可通过抑制FXR信号通路改善患者的能量代谢；另外，用富含脆弱拟杆菌的高脂饮食喂养的小鼠更易导致严重的葡萄糖耐受不良，进一步证实了二甲双胍可能部分通过脆弱拟杆菌-GUDCA-肠FXR轴起作用，以改善代谢障碍，包括高血糖。
此外，二甲双胍增加了T2DM患者血清中SCFA和GLP-1的浓度，阿克曼菌和几种已知的SCFA产生菌（包括双歧杆菌、丁酸弧菌等）被选择性富集[12]。SCFA可通过多种途径改善糖代谢紊乱，降低血糖。Tong等[13]发现，二甲双胍可通过富集肠道有益菌（如Blautia spp.）来改善T2DM合并高脂血症患者的糖脂代谢。Zhang等[14]在一项关于中国人群肠道菌群与降糖药物相互作用的研究中发现，二甲双胍可通过增加T2DM患者肠道中螺旋菌、梭菌的数量，改善牛磺酸的代谢，从而发挥降糖作用。Pryor等[15]开发了一种高通量的四向筛选方法，发现肠道微生物是二甲双胍对宿主代谢和寿命影响的调节剂。微生物通过磷酸转移酶信号转导途径整合来自二甲双胍和饮食中的信号，从而影响宿主的代谢和寿命，该信号途径集中在转录调节因子Crp上。Wu等[16]用无菌糖尿病大鼠进一步证实肠道微生物群可能在二甲双胍的药效学和药代动力学中发挥着重要作用。与常规糖尿病大鼠相比，无菌糖尿病大鼠在二甲双胍治疗后表现出显着增加的空腹血糖，葡萄糖耐量降低，胰岛素抵抗恶化，高脂血症和肝脂肪变性严重程度增加。以上研究表明，二甲双胍在T2DM中的疗效至少部分是通过调节肠道菌群而实现的。
2.阿卡波糖：
阿卡波糖主要通过竞争性地与小肠α-葡萄糖苷酶结合，抑制碳水化合物的吸收，从而降低餐后血糖。然而，近年来的研究显示α-葡萄糖苷酶抑制剂对肠道菌群也有一定的影响。Zhang等[17]发现，阿卡波糖可改变糖尿病前期患者肠道微生物群组成。阿卡波糖处理后，受试者体内乳酸菌和Dialister菌明显增加，而Butyricicoccus、Phascolarctobacterium和Ruminococcus菌被显着抑制，提示阿卡波糖对T2DM的疗效可能与选择性调节肠道微生物群有关。阿卡波糖通过增加初治T2DM患者肠道微生物群中乳酸菌和双歧杆菌的相对丰度，同时降低拟杆菌和梭菌的相对丰度，增加患者体内胆盐水解酶的水平，从而增加患者体内游离胆汁酸的浓度[18]。游离胆汁酸可通过激活肝脏和小肠的FXR，从而增加胰岛素敏感性，改善糖脂代谢。此外，阿卡波糖的临床疗效与肠道微生物群组成相关，与普氏菌属主导的肠道微生物群相比，具有高丰度拟杆菌的患者在阿卡波糖治疗后表现出更明显的血浆胆汁酸变化和代谢改善。Baxter等[19]发现，低剂量阿卡波糖处理对小鼠肠道菌群无明显影响；高剂量阿卡波糖可增加小鼠肠道双歧杆菌的数量，并降低阿克曼菌和拟杆菌S24-7的数量，停用阿卡波糖后肠道菌群将逐渐恢复用药前水平，这说明阿卡波糖对肠道微生物群的影响是可逆的。此外，小鼠体内SCFA水平也增加，尤其是丁酸盐。阿卡波糖除了降低血糖以外，还可增加T2DM患者肠道长双歧杆菌和粪肠球菌的数量，并降低患者体内脂多糖浓度，减轻炎症细胞因子的表达[20]。
然而，有研究结果显示，阿卡波糖所致的肠道菌群变化并不能起到降糖作用。Liao等[21]发现，阿卡波糖可改善T2DM患者肠道菌群组成；然而粪菌移植表明，阿卡波糖所致的肠道菌群改变并不能改善无菌小鼠的葡萄糖耐量。目前，有关阿卡波糖是否可通过调节肠道菌群发挥降糖作用不同研究者之间的结论尚不一致，大部分研究结果显示阿卡波糖可通过调节肠道菌群发挥降糖作用，不同研究结果之间的差异可能与实验模型、干预方式、干预时间等有关。因此，需要更多的研究进一步证实阿卡波糖具体的肠道微生态降糖机制。
3.GLP-1受体激动剂：
GLP-1是由胃肠道神经内分泌细胞分泌的一种肠促胰岛素激素，可促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，具有降糖及减重等多重功效。近年来的研究显示，GLP-1还可通过调节肠道菌群来发挥降糖作用。Wang等[22]发现，利拉鲁肽除改善肥胖小鼠的糖代谢外，还增加了小鼠肠道中乳酸菌、异杆菌及丁酸单胞菌等多种有益菌的相对丰度，并降低了罗氏菌的相对丰度。Wang等[23]发现，利拉鲁肽治疗显着增加了T2DM患者阿克曼菌的数量；阿克曼菌数量的变化还与受试者糖尿病的持续时间相关，持续时间短和中等受试者的阿克曼菌丰度明显高于持续时间长的糖尿病的受试者。Zhang等[24]发现，利拉鲁肽可有效预防雄性大鼠糖尿病的发展，在利拉鲁肽治疗后，糖尿病大鼠体内炎症反应减轻，一些SCFA产生菌（如拟杆菌、双歧杆菌）被选择性富集。Moreira等[25]发现，利拉鲁肽治疗在肥胖模型小鼠中可引起显着的体重减轻及血糖改善。肠道微生物群分析显示，利拉鲁肽改变了小鼠肠道微生物整体组成，变形菌的相对丰度降低，阿克曼菌相对丰度增加。Zhao等[26]发现，利拉鲁肽除了显着改善葡萄糖和脂质代谢以外，还降低了糖尿病肥胖大鼠肠道菌群的丰度和多样性，降低了与肥胖相关的微生物表型，并增加了与消瘦相关的表型。以上研究表明，利拉鲁肽对肠道菌群的组成有一定的调节作用，可能通过恢复肠道菌群结构，改善肠道内环境从而发挥降糖、减重的作用。
4.DPP-4抑制剂：
DPP-4是GLP-1降解的关键酶，DPP-4抑制剂主要通过抑制内源性GLP-1的降解，提高体内GLP-1水平，从而发挥降糖作用。目前上市的DPP-4抑制剂主要包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀等。然而，有研究者发现，DPP-4抑制剂除了抑制GLP-1降解以外，对肠道菌群也有一定的调节作用。Yan等[27]等发现，在葡萄糖不耐受的发展过程中，大鼠的肠道菌群结构发生了明显变化；西格列汀治疗在改善糖耐量的过程中可适度纠正T2DM中肠道微生物群的紊乱，主要表现为拟杆菌和变形菌丰度增加，厚壁菌丰度降低。Dennison等[28]发现，肥胖大鼠的孕期西格列汀治疗会影响妊娠结局和后代肠道微生物群结构，肠道微生物群结构的改变与后代的空腹血糖明显降低有关。Zhang等[29]等发现，维格列汀干预后小鼠体内丁酸盐产生菌相对丰度增加，厚壁菌门相对丰度降低。此外，Liao等[21]发现，西格列汀、沙格列汀均可逆转高脂饮食诱导的肠道菌群结构，增加拟杆菌门相对丰度，降低厚壁菌门/拟杆菌门比值；此外，DPP-4抑制剂还促进了肠道微生物组的功能转变，特别是增加了琥珀酸盐的产量，琥珀酸盐可改善高脂饮食所致的葡萄糖耐受不良。粪菌移植进一步表明，DPP-4抑制剂诱导的微生物组的改变可改善小鼠的葡萄糖耐量。由于丁酸盐及琥珀酸均可参与调节糖代谢，故DPP-4抑制剂的降糖作用可能与肠道菌群相关。
5.SGLT-2抑制剂：
SGLT-2抑制剂主要通过抑制肾小管钠离子-葡萄糖的同向转运，减少葡萄糖的重吸收，从而发挥降糖、减重等作用。目前上市的SGLT-2抑制剂主要有达格列净、恩格列净、卡格列净等。SGLT-2抑制剂的降糖作用可能与肠道菌群相关。Lee等[30]发现，达格列净治疗可改善小鼠的糖代谢及全身血管功能障碍，并可调节小鼠肠道菌群，表现为厚壁菌门/拟杆菌门比值降低，拟杆菌、变形菌相对丰度增加。Mishima等[31]发现，卡格列净处理增加了慢性肾功能衰竭小鼠肠道内双歧杆菌的数量；同时乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐等SCFA水平显着增加。然而，Du等[32]发现强效的SGLT1/2双抑制剂对小鼠的肠黏膜或腔内微生物群无明显影响。此外，达格列净治疗并未显着影响患者肠道微生物组的多样性或组成，并且在治疗后，未发现微生物组成与其他临床参数之间存在关联[33]。目前有关SGLT-2抑制剂是否可通过肠道微生物群从而调节血糖有待进一步的研究证实。
6.其他：
目前关于其他类型降糖药物如噻唑烷二酮、磺脲类、格列奈类等通过调节肠道微生物群影响糖代谢的研究较少。罗格列酮在改善糖代谢的同时可以逆转高脂饮食喂养导致的小鼠肠道微生态的失调，降低厚壁菌门、变形菌门和疣微菌门相对丰度和增加拟杆菌门的相对丰度[34]。格列本脲可轻微调节肠道菌群，而格列齐特和格列吡嗪对肠道菌群几乎没有影响[18,33]。此外，富含膳食纤维的饮食干预可通过改善T2DM患者的肠道菌群，选择性地增加肠道有益菌的数量，分泌更多的短链脂肪酸，从而显着降低了T2DM患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白水平；患者糖化血红蛋白水平与选择性增加的肠道有益菌的数量反相关；将干预后的患者粪便微生物群进行粪菌移植可改善小鼠的糖代谢，进一步证实了膳食纤维的降糖作用与肠道菌群相关[35]。
三、结论与展望
T2DM发病是多因素相互作用的结果。肠道菌群可参与宿主能量代谢，与肥胖、胰岛素抵抗及T2DM等疾病密切相关。近年来的研究表明，降糖药物可通过恢复紊乱的肠道菌群结构，改善宿主的物质和能量代谢，发挥减轻胰岛素抵抗、降低血糖的作用。但是，有关降糖药物通过肠道菌群而发挥降糖作用的研究尚不深入，同一类药物肠道菌群的改变研究结果间不完全一致，受到饮食、运动、种族、年龄、地理环境等因素影响。且部分研究是在动物模型中开展的，其结果可能与人体试验有差异。此外，降糖药物-肠道菌群-宿主之间的相互作用机制极其复杂，不同的降糖药物对肠道菌群的具体作用尚不明确。因此，各降糖药物基于肠道菌群的具体降糖机制有待深入研究，揭示肠道菌群在肥胖、糖尿病等代谢疾病发病中的作用可望为糖尿病及并发症的治疗带来新的视野和新的策略。
参考文献略
选择题
1
肠道菌群基因数量达三百万个，是人体自身基因组的150倍，被喻为机体的第基因组。
A.一
B.二
C.三
D.四
2
肠道菌群结构及其组成的紊乱可通过以下代谢途径导致宿主的代谢紊乱，除外。
A.内毒素途径
B.短链脂肪酸途径
C.胆汁酸途径
D.胆色素途径
3
研究发现，二甲双胍通过抑制增殖，降低胆盐水解酶活性，增加肠道中的结合性胆汁酸甘氨熊去氧胆酸（GUDCA），从而改善能量代谢。
A.脆弱拟杆菌
B.阿克曼菌
C.乳酸杆菌
D.双歧杆菌
4
阿卡波糖通过改善肠道菌群结构，增加患者体内胆汁酸，从而激活肝脏和小肠的FXR，从而增加胰岛素敏感性，改善糖脂代谢。
A.结合
B.游离
C.初级
D.次级
5
目前研究表明降糖药物可部分通过肠道菌群发挥降糖作用，因此临床治疗可大力推广（ ）。
A.正确
B.错误
第4期讲座答案
1.D; 2.B; 3.C; 4.A; 5.D。
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