研究空白：DPP-4i与静脉血栓栓塞
DPP-4i是治疗2型糖尿病（T2DM）的常用药物，除了对其胰腺毒性有一定怀疑外，普遍认为其具有良好的安全性。迄今为止，除外一项有关DPP-4i与VTE安全信号的探索性研究外，还没有研究深入调查DPP-4i与VTE的相关性。
Vigibase是全球最大的不良反应数据库，隶属于WHO，每年有上百个WHO成员国家会向其上报不良反应数据。利用VigiBase数据库中的信息，科研人员展开了此项药物警戒研究。
科研人员在Vigibase数据库中对“与DPP-4i相关的VTE病例报告”进行了检索，检索日期开始于10月16日（首款DPP-4i——西格列汀上市日期），至12月1日结束。通过不相称性分析（disproportionality analyses），科研人员以其他非胰岛素类降糖药物相关的不良反应报告作为对照，评估了DPP-4i与VTE的相关性。
DPP-4i与静脉血栓栓塞风险增加相关
VigiBase数据库中共包含了约1800万例不良反应报告，452127例与非胰岛素降糖药物有关。检索到与DPP-4i有关的VTE报告共计317例，这些患者的中位年龄为65.0岁（59.0-74.5岁），男性占比57%。值得注意的是，在317例DPP-4i相关VTE不良反应中，306例（97%）为严重事件，200例（63%）死亡，约在一半的病例中VTE合并感染，最常见的是下呼吸道感染（56例）和尿路感染（31例）。
其中，在317例VTE事件中，西格列汀、维格列汀、利格列汀、沙格列汀、阿格列汀分别占比82%、9%、6%、2%和1%，另有1%相关不良反应报告与西格列汀和沙格列汀同时使用有关，随后科研人员进行了不相称性分析。
结果显示，与其他非胰岛素降糖药物相比，DPP-4i的VTE不良反应事件确实明显更多，其中总体VTE的报告比例为2.0（95%CI 1.7-2.3），其中肺栓塞的报告比例为1.2（1.0-1.4），VTE对胃肠道静脉循环的影响事件的报告比例为13.4（9.2-19.6），敏感性分析得出了相似的结果。
图1 报告比例比（A）和敏感性分析（B）结果
DPP-4i家族“大哥”——西格列汀被重点点名
西格列汀是全球首款上市的DPP-4i，历史也最为悠久，市场占比也较大，317例VTE不良反应中，82%与西格列汀相关，占绝对优势。但这是否与西格列汀本身的市场占有率大有关呢？为了排除这一干扰，科研人员做了一个事后亚组分析，将西格列汀和其他DPP-4i以及非胰岛素类降糖药物进行了比较。发现，无论何种VTE亚型，西格列汀相关VTE报告的概率均更高（图1，表1），反而其他DPP-4i没有那么突出了。
表1 西格列汀与不同亚型VTE的相关性
背后机制尚未探明，未来应深入研究
本项研究是对DPP-4i和VTE风险的首次大规模分析，结果表明与其他非胰岛素降糖药物相比，因使用DPP-4i发生VTE的不良反应报告病例明显增加。
其中，超过80%的病例与西格列汀有关，其中西格列汀是欧洲国家和美国处方量最大的DPP-4i（约占所有DPP-4i的75%）。与其他非胰岛素降糖药相比，除西格列汀外的DPP-4i相关的VTE报告风险降低，这可能提示西格列汀具有特异的VTE风险。不过，由于缺乏深入研究，尚无病理生理学假说可以解释这种潜在的特异性毒性。
另一方面，DPP-4i家族成员共有的某些特性在理论上可能导致VTE风险的增加，如与此类药物相关的一种同工酶——成纤维细胞活化蛋白a（FAP）与DPP-4共同表达，理论上可以抑制纤维蛋白溶解。因此，应该设计研究来探明对DPP-4的抑制，否会导致FAP的表达增强，尤其是在肠道水平。同时，也可能涉及间接机制，例如已知DPP-4i会诱发多种不良事件，其中就包括感染性疾病，这可能会大大增加VTE的风险。更重要的是，在本项研究中，发现50%的VTE报告事件中合并了感染。
本项研究的优势和局限。首先，使用了VigiBase这一世界上最大的自发报告数据库。其次，通过两种统计方法获得了一致的结果。但是与所有药物警戒研究一样，可能存在选择性报告，如死亡病例比非致命病例更有可能被报道。此外，本项研究结果可能低估了DPP-4i使用者发生VTE的病例数，即使在VigiBase中报道的病例数相对较大。
本文小结
研究发现，与其他非胰岛素类降糖药相比，DPP-4i的使用可能与VTE风险增加相关，其中西格列汀相关VTE发生率要高于其他DPP-4i。考虑到此类不良反应的严重性以及DPP-4i的广泛使用，望医护人员予以关注。此外，VTE风险的增加有可能是DPP-4i的类别效应，同时也是西格列汀的特定风险，但目前只是猜测，有关DPP-4i和VTE的相关性仍留有许多疑问，未来需要深入探索。
医脉通编译整理自：Amandine Gouverneur,Athénaïs Lair,Mickael Arnaud,et al.DPP-4 inhibitors and venous thromboembolism: an analysis of the WHO spontaneous reporting database[J].THE LANCET diabetes and Endocrinology. May,
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