本文原载于《中华医学杂志》第2期
本文作者：王鸯 李敏 胡成平
非小细胞肺癌（NSCLC）以驱动基因为主的分子靶向治疗较化疗呈现出明显的生存优势，其中针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗研究较为深入。EGFR基因突变主要见于18、19、20、21号外显子，其中EGFR 19号外显子del突变、EGFR21号外显子L858R点突变是明确的经典敏感突变。EGFR基因少见突变定义为除EGFR 19号外显子del、EGFR 21号外显子L858R外的EGFR突变，发生的比例大约为10%[1]。EGFR经典敏感突变对EGFR-TKI的反应率为74%左右[2]，而EGFR基因少见突变对EGFR-TKI反应率较低[2,3,4]。目前关于EGFR基因少见突变系统性的总结很少。主要的EGFR基因少见突变有哪些？不同EGFR基因少见突变对EGFR-TKI疗效差异较大，应该如何选择靶向治疗？这些临床问题亟待解决。
1EGFR18号外显子
EGFR 18号外显子突变占EGFR基因突变的4.1%[5]，其中G719X、E709X、V689M、S720P/F、P699S、N700D、E709Q、G721A、V740A、L718P突变均对EGFR-TKI治疗有反应[6,7,8]。G719X点突变是EGFR18号外显子最常见的突变，其719位的甘氨酸取代为丙氨酸（G719A）、半胱氨酸（G719C）或丝氨酸（G719S），增加了残留L718和G796之间的距离，使结合ATP的口袋开放得更为广泛，从而更容易结合TKI[9]，目前研究显示其对一代EGFR TKI的反应率为35%~37%[10,11]。
美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（4.版）指出G719X为EGFR基因敏感突变，一项多中心研究分析显示最常见的EGFR少见突变为G719X点突变（17.2%），这些患者接受一代EGFR-TKI治疗后，疾病控制率（DCR）为66.7%，中位无进展生存期（PFS）为8.38个月[7]。一例携带G719C点突变的NSCLC患者首次被报道对吉非替尼呈现部分反应，总生存期（OS）为17.9个月[4]。吉非替尼能以剂量依赖的方式抑制G719X的自身磷酸化，而G719X突变的患者比L858R突变的患者需要更高浓度的吉非替尼[8]；相对于一代EGFR-TKI，EGFR G719X点突变似乎对阿法替尼敏感性更高[12]。研究证实携带G719X突变患者经二代EGFR-TKI治疗后可获得明显的临床疗效，中位PFS大于12个月，客观反应率达到70%以上[13,14]。
EGFR18号外显子第二大最常见的突变是E709X突变[15]，研究证实EGFR基因经典敏感突变患者对一代EGFR-TKI的反应率显着高于E709X突变的患者（74.1%比50.0%，P<0.026），且单一携带EGFR E709突变缺失-插入突变（delE709-T710insD）患者的PFS明显短于E709X复杂突变患者（2.3个月比13.6个月，P=0.004）[16]。与G719X突变类似，阿法替尼同样也在E709X突变患者中观察到良好的治疗反应（治疗失败时间>12个月），肿瘤病灶可见到明显缩小[5,17]。
2EGFR 19号外显子
关于EGFR 19号外显子少见突变的报道很少，其中K757R、E746G、L747F、P733L、19号外显子插入突变为敏感突变，而D761Y、E746V、L747S为耐药突变。研究发现携带EGFR L858R点突变的患者吉非替尼靶向治疗40个月后出现耐药，耐药后发现其携带L747S点突变，使用厄洛替尼靶向治疗获得了6个月PFS，且体外研究显示L858R-L747S-EGFR突变细胞对加大剂量的吉非替尼或厄洛替尼有部分反应[18]。另一项研究发现一名携带EGFR21号外显子L858R点突变的NSCLC患者接受吉非替尼治疗13个月后出现脑转移，脑部肿块切除后基因检测示D761Y突变，体外研究示L858R-D761Y-EGFR突变细胞对吉非替尼的敏感性较L858R-EGFR细胞降低2倍[19]。但总的来说EGFR L858R-D761Y、EGFR L858R-L747S对EGFR-TKI的敏感性较EGFR L858R-T790M突变的高[20]。
3EGFR 20号外显子
EGFR 20号外显子S768I点突变系密码子768点突变AGC>ATC（S768I）。在6 698份肺腺癌组织标本中，仅35例（0.52%）患者携带S768I突变[21]。过去EGFR 20号外显子S768I突变常与EGFR T790M和EGFR 20号外显子ins突变等耐药基因联系在一起，虽然多项临床研究均证实S768I突变对EGFR-TKI的敏感性不及G719X和L861Q突变，但其对一代EGFR-TKI的治疗仍有良好反应[22]。研究显示一例携带S768I基因突变的NSCLC患者，厄洛替尼靶向治疗后病灶缩小40%，疗效持续8年[23]；另一例携带S768I突变的肺癌患者埃克替尼靶向治疗31个月后病灶仍保持稳定（SD）[12]。相对于一代EGFR-TKI，S768I突变可能对阿法替尼较为敏感，研究发现S768I突变患者对阿法替尼的客观反应率为61%，中位PFS可达14.7个月[14]。Banno等[24]的研究用L858R、S768I转染了Ba/F3细胞系中，发现Ba/F3-S768I细胞系的厄洛替尼IC50（50%抑制浓度）值是Ba/F3-L858R细胞系的32倍，而Ba/F3-S768I细胞系的阿法替尼IC50值却为Ba/F3-L858R细胞系的3.5倍。
EGFR 20号外显子点突变（T790M）和EGFR 20号外显子插入（D770_N771insNPG）突变已被证实与EGFR-TKI耐药有关[25]。EGFR 20号外显子T790M突变为NSCLC主要的耐药突变，NCCN及中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊疗指南（CSCO）均推荐其标准治疗为奥西替尼。专家共识指出NSCLC患者既往接受过EGFR-TKI治疗，影像学进展后均应进行T790M突变的检测，首选肿瘤组织的检测[26]。EGFR 20号外显子插入突变的患者对EGFR-TKI治疗的反应取决于插入的类型和位置[15]。EGFR 20号外显子密码子763和764之间的插入会引起C螺旋的显著重排，显着降低药物亲和力；密码子764至770间的插入、密码子773至775区域的插入可致药物结合口袋的作用变小，阻碍与厄洛替尼的结合；但A763_Y764insFQEA、A767_S768insTLA，V765insHH和M766_A767insAI等插入突变未见TKI抵抗的相关报道[27,28]。研究显示携带V765insHH和M766_A767insAI突变的肺癌患者对一代EGFR TKI治疗有良好的反应[29,30]。另一项研究显示3例携带EGFRA763_Y764insFQEA突变的NSCLC患者使用厄洛替尼治疗后影像学达到稳定，原因可能为此序列的改变可使β3-αC环变成更长的环，而β3-αC环是外显子19缺失突变的位点，使得A763_Y764insFQEA在结构上更接近于19号外显子缺失突变[31]。
4EGFR 21号外显子
L861Q突变系EGFR 21号外显子2582位点的T被A取代，致EGFR第861位亮氨酸变为谷氨酰胺（CTG_CAG，L861Q），L861Q的突变约占EGFR突变的2%[28]，NCCN指南归其为TKI敏感突变之一。研究显示在含有EGFR基因（L858R、L861Q）突变稳定转染的Ba/F3细胞系中，厄洛替尼在Ba/F3-L861Q细胞系中的IC50值是Ba/F3-L858R细胞系的20倍，而阿法替尼、奥西替尼在Ba/F3-L861Q细胞系中的IC50值均小于Ba/F3-L858R细胞系的5倍（分别为2.5倍、3.6倍），且体外实验示阿法替尼抑制Ba/F3-L861Q细胞系的磷酸化程度较厄洛替尼强[24]。研究表明携带L861Q突变的患者经吉非替尼治疗后呈现出较差的PFS（分别为1.9和2.0个月）[32]，而携带L861Q突变的患者阿法替尼治疗后PFS为8.2个月，OS可达17.1个月[14]。可见，L861Q突变对阿法替尼治疗更敏感。
EGFR 21号外显子V848I突变对EGFR-TKI的治疗有部分反应，携带EGFR外显子21号外显子L858R和V843突变的晚期NSCLC患者，化疗后出现肿瘤转移，使用厄洛替尼治疗获得了9个月的临床疗效[33]。EGFR 21号外显子丙氨酸取代854位的苏氨酸形成T854A突变，研究显示携带EGFR21号外显子L858R突变的非小细胞肺癌患者，使用吉非替尼治疗两年后出现耐药，在进展后的胸腔积液中发现T854A突变[34]。
5复合少见基因突变
EGFR复合突变在EGFR基因突变的NSCLC患者中发生率约6.6%。合并G719X/L861Q等少见突变的复合突变比具有单个少见突变的患者有更好的PFS[10]，可能的原因是这些不常见的突变驱动肿瘤细胞生长的能力较弱，需要与另一突变共同存在增强其驱动肿瘤细胞生长的能力。
S768I突变可能会提高EGFR-TKI的敏感性，研究显示G719X-S768I突变的患者较L858R-S768I突变的患者客观反应率有所增加（74.9%比60.0%）[21]。E709X突变可能会降低了G719X对一代EGFR-TKI的敏感性，研究发现一例携带G719S-L861Q突变的患者一代EGFR-TKI治疗获得了65个月的惊人PFS[35]，而另一例携带G719X-E709A突变的NSCLC患者一代EGFR-TKI治疗的PFS仅有6.3个月[15]。
L833V突变为EGFR21号外显子2497位点的T由G取代，导致第833位亮氨酸变为缬氨酸（TTG_GTG，L833V）。EGFR 21号外显子L833V突变常合并H835L突变以复合的形式存在。携带H835L合并L833V复合突变的肺癌患者予以吉非替尼治疗PFS可达394 d[36]，对阿法替尼的疗效甚至达到了部分缓解[37]。此外，Frega等[37]首次报道了一例合并EGFR 18号外显子E709K突变、EGFR 21号外显子L833V、H835L突变的NSCLC患者，使用阿法替尼治疗2个月后，患者病灶有所缩小。
EGFR少见突变患者对一代EGFR-TKI的治疗疗效较经典突变者差，但部分高于野生型患者。二代EGFR-TKI如阿法替尼在部分EGFR基因少见突变中的活性较一代EGFR-TKI的高。不同种类的少见突变或同一种少见突变不同突变位点可致靶向治疗反应不同。EGFR少见突变常存在于复合突变当中，不同组合的复合突变对EGFR-TKI的疗效有差异。
利益冲突
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
（参考文献略）
如果觉得《非小细胞肺癌EGFR基因少见突变及靶向治疗进展》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
