上一期,我们详细阐述了儿童肿瘤免疫微环境与成人肿瘤之间的差异,并总结了针对不同免疫微环境特点开发的潜在免疫治疗策略及相关临床试验。本期,将为大家介绍临床测序平台在儿童肿瘤研究及治疗中的作用。
随着下一代测序(NGS)平台的日益普及、测序成本的逐步降低、临床相关周转时间的缩短以及以分析过程的不断成熟和标准化,以综合肿瘤分子图谱为指导的早期临床试验已经成为了可能。
临床环境中的分子表征必须包括对临床相关性基因组改变的准确识别,以及对患者个体的生物学和临床解释。需要考虑的基因组改变包括分子目标识别背景下的体细胞事件和具有重要意义的种系突变,例如可识别癌症易感性综合征的种系信息或其他相关的种系信息(包括药物基因组学)。基于与临床试验数据相关的综合分子谱的大规模数据收集将为回顾性分析提供基础,旨在识别与特定治疗的响应或不响应相关的生物标志物。越来越多的临床测序研究表明,通过对以NGS为基础的分子谱的分析来确定高危难治性或复发性儿童/青少年肿瘤分子改变的临床意义的可行性越来越高。由于儿童肿瘤中可能会发生克隆进化和复发性特异性基因改变,基于复发时的肿瘤活检进行的临床测序研究正在作为一种标准护理而展开,用于确定治疗靶点。目前,多种快速发展的NGS测序技术被应用于临床研究。首先是Panel测序策略,通常用于检测预先定义的基因组的DNA变化。例如美国国家癌症研究所——儿童肿瘤学小组 Pediatric MATCH试验就试图使用160个基因组成的panel来识别特定的体细胞基因组畸变,然后利用分子靶点-药物配对表进行药物治疗的分层。这些配对是根据儿童肿瘤中某个特定的生物标志物与药物活性之间的证据出现的频率来选择的。然而,鉴于目前拷贝数改变、表观遗传学的表达/改变在儿童肿瘤中的重要性日益增加,包括INFORM, MAPPYACTS, ITHER,ZERO,SMPaeds和Precision Oncology for Young People Program等研究在内的临床测序研究现已开始利用更广泛的NGS技术对肿瘤进行分析,使诊断、预后和预测生物标志物的综合报告成为可能。这些方法还可以评估TMB、MSI或其他突变特征(例如BRCAness)。
国家和国际精准医疗在儿童肿瘤中的规划概述(图片来源于文献,点击查看大图)注:CNA,拷贝数改变;INDEL,插入/缺失;lcWGS,低覆盖率全基因组测序;RNA- seq, RNA测序;SNV,单核苷酸变异;SV,结构变异;WES,全外显子组测序;WGS,全基因组测序。RNA-seq能够建立起一个完整的表达谱,包含变异和融合转录本的表达情况。鉴于激酶融合是迄今为止最有希望的治疗干预靶点之一,将RNA-seq纳入肿瘤精准医疗的规划也应被大力鼓励。此外,基因组范围的DNA甲基化评估也越来越多地为某些实体肿瘤的分子分类提供了进一步的信息,特别是脑肿瘤,其它还包括肉瘤等。目前,临床测序研究中主要的工作集中在开发能够将信息集成到相关的临床决策中去的算法,以便指导更具有针对性和创新性的治疗策略。总体而言,尽管不同临床测序试验中使用的测序策略和分类系统不尽相同,但大致上能在30-60%的儿童或青少年患者中确定可操作的分子靶点,随着更多的药物获批以及定义更明确的生物标志物的开发,这一比例将不断增加。NGS技术在肿瘤精准医疗中的常规化能够使得生物标志物在被识别后更快速、更简便地获得一系列的新制剂,同时也鼓励了制药公司参与支持儿童肿瘤相关的临床试验。更重要的是,NGS技术还将为理解整个儿童肿瘤的分子发病机制提供重要的信息,有关肿瘤分子特征、肿瘤微环境的数据将大规模地产生。当然,在NGS技术的加持下,未来像针对原发肿瘤进行量身定制的药物筛选的个体化医疗也将逐步成为现实。除了能够对主要的肿瘤组织进行分析,快速发展的测序技术也为液体活检铺平了道路,可进行检测的样本包括血液或骨髓中的血浆,脑脊液或是其他体液,这些样本在临床中也更容易获得。液体活检的检测对象包括cfDNA,microRNA,mRNA和外泌体。针对cfDNA中由肿瘤细胞坏死和/或凋亡后释放到血液中的DNA(ctDNA)的研究也有助于评价肿瘤的遗传异质性。此外,液态活检技术也大大便利了纵向研究的开展,能够观测单个患者耐药突变以及克隆进化的形成,使研究特定患者的预后和/或预测生物标志物成为可能,其中一些高灵敏度的技术还可用于确定最小残留疾病,例如数字液滴PCR和靶向测序方法。临床测序平台在儿童肿瘤研究及治疗中作用就介绍到这里,下一期,将为大家带来儿童肿瘤临床前模型的相关内容。下期预告:儿童肿瘤中的临床前模型
儿童实体肿瘤的分子特征及潜在治疗靶点(四)——临床测序平台在儿童肿瘤研究及治疗中的作用
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