1. 局部晚期胰腺癌：Adavosertib方案初现疗效及安全性；2. 晚期胆道癌二线化疗亟待新疗法；3. 索拉非尼不良事件管理经验可转化为肝癌生存获益。
01
局部晚期胰腺癌：Adavosertib方案初现疗效及安全性美国密歇根大学Ted Lawrence和Kyle C. Cuneo等Ⅰ期剂量递增研究显示，对于新诊断的局部晚期胰腺癌患者，Wee1激酶抑制剂Adavosertib（AZD1775）、吉西他滨联合放疗方案似乎安全且潜在有效；相比先前报道的吉西他滨联合放疗（胰腺癌标准治疗）研究结果，该治疗方案的总生存（OS，约22个月）明显更高[1,2]。研究结果近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。Lawrence表示，如果要治愈胰腺癌，将需要更有效的全身治疗和局部治疗。该研究数据表明，Adavosertib方案或可做到这两点。Cuneo表示，若可以抑制胰腺癌细胞中的DNA损伤反应，则可能会消除治疗耐药性，并使癌症对放射和化疗变得敏感。在放疗和吉西他滨治疗中加入Adavosertib，患者耐受性相对较好，生存结果令人鼓舞。未来，需对这一有希望的联合疗法进一步研究。研究人员还表示，根据研究中的剂量-反应关系分析，Adavosertib可有效地控制原发肿瘤。
■研究细节
基于之前的临床前和临床研究数据，该研究评估Adavosertib、吉西他滨和放疗方案用于新诊断局部晚期胰腺癌患者的安全性和有效性。研究纳入34例局部晚期胰腺癌患者（中位年龄64岁，56%为男性），给予吉西他滨（1,000 mg/m2，d1,8）和Adavosertib（1次/日，d1,2,8,9），21天为一周期，共4个周期；在第2和第3周期，同时给予放疗。研究人员评估了Adavosertib的4种剂量水平，范围从100 mg到175 mg。主要终点为该联合方案中Adavosertib的最大耐受剂量。次要终点包括OS、无进展生存（PFS）和Adavosertib的药效学活性。结果显示，中位随访时间为15个月，超过一半（53％）的患者经历了3级或4级治疗相关的不良事件。常见的不良事件包括恶心、呕吐、发热性中性粒细胞减少、疲乏和发热。8例（24%）患者出现剂量限制性毒性（DLT），包括厌食/恶心（2例）和疲乏（2例）。双参数逻辑回归模型显示，在150 mg（剂量水平1）估计的DLT率为0.24，在175 mg（剂量水平2）为0.38（图1）。基于目标DLT率为0.3，研究人员确定150 mg为Adavosertib的最大耐受剂量以及推荐的Ⅱ期剂量。
图1使用时间-事件连续重新评估方法（TITE-CRM）和双参数逻辑回归模型估计AZD1775每个剂量水平的剂量限制性毒性（DLT）率。
所有患者的中位OS为21.7个月（90％CI 16.7~24.8，图2），中位PFS为9.4个月（90％CI 8~9.9，图3）。
图2 所有患者的总生存情况
图3 所有患者的无进展生存情况
在药效学评估中，毛囊活检样本免疫组织化学显示，给予Adavosertib后磷酸化细胞周期蛋白依赖性激酶1染色减少，证明了对Wee1的抑制（图4）。
图4 对AZD1775的药效学评估
02
晚期胆道癌二线化疗亟待新疗法
美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Maeve A. Lowery等的一项回顾性多中心分析表明，在一线化疗失败后，尽管从二线化疗开始的总生存（OS2）比之前报道的要长，但晚期胆道癌患者的至二线治疗失败时间（TTF2）很短，超过一半患者接受了后线治疗。这提示，迫切需求新的且有效的二线疗法[3]。这是迄今为止关于晚期胆道癌二线化疗的最大型队列研究，研究结果发表于《Cancer》。
■研究细节胆道癌包括肝内或肝外胆管癌和胆囊癌。晚期胆道癌的标准一线治疗方案为吉西他滨联合铂类化疗，但是尚无标准二线治疗方案。研究者从美国3个学术医疗中心识别4月至3月接受二线化疗的晚期胆道癌患者及其人口统计学、诊断和分期、治疗史和临床结果，评估二线化疗现状和结果。主要终点是OS2。次要终点包括接受三线化疗的患者比例、TTF2等。结果显示，共纳入198例胆管癌[肝内（61.1％）或肝外（14.1％）]或胆囊癌（24.8％），52％接受至少3线全身化疗。超过半数[103例（52％）]患者在二线治疗疾病进展后接受了三线化疗。分析时，观察到106例患者死亡，中位OS2为11个月（95％CI 8.8-13.1个月，图5A）。亚组分析显示，肝内胆管癌患者的中位OS2为13.4个月，显著高于肝外胆管癌（6.8个月）或胆囊癌（9.4个月）患者（P=0.018，图5B）。
图5 OS2（A）和不同原发肿瘤部位的OS2（B）。EHC，肝外胆管癌；GB，胆囊癌；IHC，肝内胆管癌；OS2，从二线化疗开始的总生存。
中位TTF2为2.2个月（95％CI，1.8-2.7个月），且在各肿瘤部位相似（P=0 .60，图6）。
图6 不同原发肿瘤部位患者的至治疗失败时间
03
索拉非尼不良事件管理经验可转化为肝癌生存获益意大利博洛尼亚大学Francesco Tovoli等的研究显示，索拉非尼相关不良事件（AE）的管理经验改进可延长治疗持续时间和患者生存，该因素应被考虑纳入未来索拉非尼治疗相关随机临床试验的设计中[4]。研究结果发表于《Journal of Hepatology》。研究者指出，该研究为两项重要发现提供了直接证据：首先，随着时间的推移，对索拉非尼相关AE的管理已经改变，现在的管理可获得更长的治疗时间。其次，重要的是，这些变化也转化为了患者的生存获益。■研究细节研究者分析了在意大利3家三级医疗中心1月至12月开始使用索拉非尼的338例患者的前瞻性数据，并根据开始日期对患者进行划分：A组（-，n=154）和B组（-，n=184），比较基线和随访数据。结果显示，两组的基线特征、AE和放射学反应是一致的。然而，B组较A组的治疗持续时间更长（5.8个月 vs 4.1个月，p=0.021），中位日剂量更低（425 mg/d vs 568 mg /d，p<0.001），累积剂量有更高的趋势。值得注意的是，a组患者因ae导致永久性停药的发生率显著高于b组（20.8％vs 9.2％，p=""><>此外，B组相比A组的OS也较高（12.0个月 vs 11.0个月，p=0.003，图7），且2年OS率显著增高（28.1% vs 18.4％，p=0.003）。
图7 两组患者的总生存情况
参考文献
[1]/hematology-oncology/gastrointestinal-cancer/news/online/%7B802b0b52-f9a5-40d3-8e28-c575fd207779%7D/adavosertib-regimen-appears-safe-shows-promise-for-improving-pancreatic-cancer-survival
[2]Cuneo KC, Morgan MA, Sahai V, et al. Dose Escalation Trial of the Wee1 Inhibitor Adavosertib (AZD1775) in Combination With Gemcitabine and Radiation for Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer[J]. J Clin Oncol. Aug 9[Epub ahead of print][3]Lowery MA, Goff LW, Keenan BP, et al.Second-line chemotherapy in advanced biliary cancers: A retrospective, multicenter analysis of outcomes[J]. Cancer. Aug 27[Epub ahead of print][4]Tovoli F, Ielasi L, Casadei-Gardini A, et al.Management of adverse events with tailored sorafenib dosing prolongs survival of hepatocellular carcinoma patients[J]. J Hepatol. Aug 23[Epub ahead of print]
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：Sharon
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