特殊的药物不良反应：药源性横纹肌溶解症

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什么是横纹肌？

横纹肌是指肌纤维上排列着许多明暗相间条纹的肌肉，包括骨骼肌和心肌。因主要附着于骨骼上，而在显微镜下观察又呈现明暗相间的横纹而得名。除受神经支配外，还受意识控制，完成人体的各种随意运动，故又称随意肌。

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什么是药源性横纹肌溶解症？

药源性横纹肌溶解症是由药物引起的横纹肌细胞破坏和崩解，导致肌红蛋白、肌酸激酶等细胞内成分进入细胞外液及血液循环，严重时可引起人体内环境紊乱和急性肾衰竭。其主要临床症状是血清磷酸肌酸激酶升高, 血液和尿液中的肌红蛋白阳性, 伴肌痛、肌紧张和肌肉注水感。

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发生机制是什么？

无论何种发病原因引起的横纹肌溶解症都有共同的发病机制：

正常情况下肌细胞膜表面的Na -K -ATP酶和Ca2 泵使细胞内保持低Na 和Ca2 浓度以及高K 浓度，各种原因导致的肌细胞膜直接损伤或能量产生障碍都会导致泵功能障碍，细胞转运机制崩溃后细胞内Na 和Ca2 浓度升高，肌细胞内高Ca2 浓度增强了钙依赖性蛋白酶和磷脂酶的活性，这两种酶可破坏肌原纤维、细胞骨架和膜蛋白，导致大量的细胞内代谢物以及细胞内蛋白质、钾、磷酸盐、尿酸盐、醛缩酶、肌红蛋白、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天冬氨酸转氨酶等渗入血液循环。而释放到血液循环中的肌红蛋白与血浆球蛋白结合，超过血浆球蛋白的结合能力时则在肾小球滤液中沉淀。

这一机制也被认为是导致急性肾衰竭重要原因之一。

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可导致横纹肌溶解的药物

1.他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂)

他汀类药物引起的发生率在0.1%～0.2%, 可以在药物的治疗范围内出现(10～80mg/d), 服药后 36 h～24个月间发生, 但大部分发生在用药 3个月以后。同时服用环孢素、烟酸衍生物、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和葡萄柚汁等影响细胞色素P450酶系药物的患者更易发生。

2.贝特类

目前临床应用的主要有环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特及吉非贝齐。贝特类药物的酸性代谢产物可以导致明显的粘膜损伤，药物还可能使细胞膜的通透性和不稳定性增加，对横纹肌可能有直接的毒性作用，其次代谢产物大部分要从尿中排泄，如患者的肾脏功能减退或肾小球滤过率降低，就可能影响药物的清除，使其更容易导致骨骼肌损伤。他汀降脂药和贝特类降脂药合用更易引起横纹肌溶解。

3.β2受体激动剂

特布他林、沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗等β2受体激动剂可引起横纹肌溶解症, 可能与这类药物的高动力作用如震颤和激动等致横纹肌损害有关 。

4.苯丙胺(安非他明)

苯丙胺致神经末梢释放去甲肾上腺素有明显的 α-肾上腺能介导的血管痉挛作用, 是引起横纹肌溶解症的发病机制之一。

5.阿片类

吗啡、美沙酮、海洛因等阿片类药物的滥用可以使机体肌肉长期受损而发生横纹肌溶解症。

6.核苷类抗病毒药物

核苷类抗病毒药物最常见的副作用为肌毒性和肾毒性。可引起横纹肌溶解的药物主要见于拉米夫定、替比夫定、齐多夫定。拉米夫定和替比夫定可引起横纹肌溶解的严重不良反应，和拉米夫定相比，替比夫定引起的肌肉骨骼系统损害更为突出，主要表现为肌痛、肌酸激酶增高、关节痛、横纹肌溶解。

7.引起低钾血症的药物

低钾血症是肌溶解的诱发因素。因此许多引起低钾血症的药物可引起肌肉损害, 特别是有其他易感因素同时存在时, 更易发生。致急性钾丢失的药物如两性霉素B、中强效利尿剂、轻泻剂类和长期使用甘草酸制剂（假性醛固酮血症）可引起横纹肌溶解症。据统计，所有低钾患者中，约1%～3%会发生横纹肌溶解。

8.乙醇（酗酒）

急性横纹肌溶解症至少20%与饮酒有关。饮用大量乙醇的健康人可出现无症状性肌酸激酶升高和组织学肌肉病变。

9.抗精神病药

研究发现，急性横纹肌溶解症的许多临床和病理学特征与恶性高热和神经镇静剂恶性综合症相关。而几乎所有的抗精神病药物均可引起，这与中枢神经系统多巴胺功能迅速降低有关。

10. 喹诺酮类药物

喹诺酮类药物导致肌肉系统最常见的不良反应为肌腱损伤，甚至是肌腱部分破裂、完全破裂等，导致患者永久性残疾。这一症状的病理学特点是肌腱基质和腱细胞退行性变化、裂开、无细胞浸润的间质水肿、坏死、新血管生成、缺血等。

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药师提醒

横纹肌溶解症在临床上并不常见，一旦发生多为严重不良反应。因此在长期使用上述药物时应做到以下几点：

1.定期检查血肌酸激酶值。

2.禁酒，低脂饮食，使用他汀类药物应禁止食用葡萄柚。

3.患者应注意自查，发现急性肌疼痛、肌肉痉挛、肌肉水肿或肌肉有“注水感”、呕吐和酱油色尿时，应立即停药就医。

4.医生在开据医嘱时应注意基于细胞色素P450酶的药物相互作用：如需与CYP3A4抑制剂或底物合用时，宜首选普伐他汀或氟伐他汀，避免使用阿托伐他汀、辛伐他汀；而与CYP2C9 抑制剂合用时，应避免选用氟伐他汀。

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