肺栓塞是内源性或外源性栓子堵塞肺动脉引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征，包括肺血栓栓塞症（PTE）、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞和细菌栓塞等。PTE是最常见的肺栓塞类型，其主要来源于深静脉血栓（DVT）形成，是深静脉血栓的并发症。肺栓塞的治疗一般包括溶栓和抗凝。只有重症肺栓塞时需要溶栓治疗，其余抗凝治疗即可。常用的抗凝治疗药物主要有普通肝素、低分子肝素、华法林以及新型抗凝药物利伐沙班、磺达肝癸钠等，一般认为，抗血小板药物的抗凝作用不能满足PTE或DVT的抗凝要求[1]。本文对1例肺栓塞患者抗凝方案进行评价分析，提出药师的体会和建议。
No.1
病史摘要
患者男，45岁。因“左下肢肿痛1+月，胸痛、咳嗽伴咯血1周”入院。6月前确诊为肾病综合征，目前口服醋酸泼尼松片、双嘧达莫片、阿司匹林片等治疗。1月前患者无明显诱因出现左下肢肿胀伴疼痛，为非凹陷性水肿，皮温稍高，周径较右下肢增大，无皮肤颜色改变，关节活动不受限，无发热、畏寒等其他不适。当地医院彩超提示“左下肢静脉血栓形成”，给予对症治疗(具体不详)后左下肢肿痛有所缓解。1周前患者突发左侧胸痛，伴咯血、气紧、胸闷，动则心累、气紧加重，汗多，咯血为少量暗红色，每日总量约5mL，为进一步治疗转入医院呼吸科。
辅助检查：
胸部增强 CT 示双肺散在感染，左肺动脉栓塞，右肺下叶背段结节，多系炎症性肉芽肿；四肢静脉彩超提示左下肢深静脉血栓形成；小便常规示尿蛋白定性( + ) ; 凝血常规示国际标准化比值(INR)0.98，纤维蛋白原D-二聚体4.39mg/L。
入院诊断：
肺栓塞伴感染、左下肢静脉血栓形成、肾病综合征。
入院后予醋酸泼尼松片、双嘧达莫片、莫西沙星对症治疗肾病综合征及肺部感染。
抗凝方案：
d1-4予低分子肝素钙注射液0.4mL（3800IU），皮下注射，q12h，华法林2.5mg，qd。d4测INR为1.4，调整华法林的使用剂量为5mg，qd（d5-7）。d7测INR为3.4，再次调整华法林的使用剂量为3.75mg，qd，期间反复监测凝血功能。直至d11测INR为2.1，于d14起停用低分子量肝素钙，单独予华法林抗凝治疗，多次监测INR值在1.9-2.4范围内，患者诉左下肢肿痛明显较前好转，无咯血出血，无其他不适，d19予办理出院，门诊监测INR。
No.2
分析与讨论
2.1 抗凝方案的选择
肺栓塞治疗(抗凝) : 据急性肺栓塞危险度分层表[2]，患者属于低危组。目前国际上对于血液动力学稳定、非大面积肺栓塞的治疗主要以抗凝为主[3]。
常用的抗凝治疗方案为在肝素和(或)低分子量肝素开始应用后的24h内加用华法林，由于华法林需要数天才能发挥全部作用，因此与肝素需至少重叠应用4～5天，当连续两天测定的国际标准化比率 (INR)达到2.0～3.0时，即可停用肝素（低分子肝素），单独口服华法林治疗[4]。
2.2d4测INR未达标的原因
该患者低分子肝素钙和华法林联用4天后测INR1.4，未达标。分析可能的原因包括：
（1）华法林对已合成的凝血因子无效，故初次使用时抗凝作用不佳，需要4-5天才能发挥最佳抗凝作用。
（2）华法林用药的个体差异很大，要达到相同作用效果，高低剂量可相差10倍以上。《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》推荐其初始剂量为3.0～5.0mg/d[4]，该患者初始剂量为2.5mg/d，故剂量不足也有可能导致其抗凝效果差。
2.3d7测INR高于安全范围的原因
增加华法林的使用剂量为5mg，qd（d5-7）后，d7测INR3.4，明显高于其安全范围，分析可能原因如下：
（1）华法林是由S-华法林和R-华法林组成的消旋体，主要由肝微粒体酶代谢。S-华法林由CYP2C9代谢，而R-华法林由CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2 代谢。其中CYP2C9多态性对华法林的代谢、剂量及抗凝作用的影响最重要。
（2）药物、食物与华法林之间相互影响。能增强华法林抗凝作用的药物有阿司匹林、吲哚美辛、甲硝唑、别嘌醇、红霉素、氯霉素、头孢菌素类等。为避免抗血小板药物(如阿司匹林)与华法林发生相互作用，增加出血风险，临床药师在最初制定抗凝方案时就建议停用抗血小板药物，临床医生最终单用双嘧达莫抗血小板治疗。另外，本患者与华法林同时使用的药物有莫西沙星和醋酸泼尼松片。莫西沙星与华法林联用，可使INR迅速升高[5-6]。糖皮质激素可通过刺激骨髓的造血功能，使血小板增多并提高机体凝血因子浓度，使凝血时间缩短，导致华法林抗凝作用减弱; 也可通过与华法林竞争血浆蛋白，使华法林在血中游离浓度增高，从而使抗凝作用增强。
因此药师建议临床医生再次将剂量调整为3.75mg，qd，反复监测凝血功能，直至INR为2.1，稳定后停用低分子量肝素钙，单独予华法林抗凝治疗。多次监测INR值在1.9-2.4范围内，患者左下肢肿痛明显较前好转，无咯血出血，予办理出院。
No.3
总结与建议
本例患者治疗过程中使用的药物较多，其中醋酸泼尼松片、莫西沙星等均有可能影响华法林药代动力学。临床遇到此类患者时，应加强凝血功能的监测，及时调整华法林剂量；同时还需要观察患者临床症状，在保证抗凝效果的同时，注意药物相互作用，避免患者出现出血等不良反应。出院前，药师对患者及家属进行宣教：在服用华法林期间，如服用其他药物，应咨询医师或药师，避免服用与华法林有相互作用的药物。
参考文献：
[1] 中华医学会呼吸病学分会. 肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2001, 24(5):259-264.
[2] Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC).[J]. European Heart Journal, , 29(18): 2276-2315.
[3] 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组．急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识（）[J].中华心血管病杂志，，44(3): 197-211．
[4]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组, 中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会, 全国肺栓塞与肺血管病防治协作组. 肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J]. 中华医学杂志, (1):1060-1087.
[5] Amold LM，Nissen LR，Ng TM. Moxifloxacin and Warfarin: Additional Evidence for a Clinically Relevant Intetraction[ J ]. Pharmacotherapy，,25( 6) : 904-907．
[6] Elbe D H T，Chang S W．Moxifloxacin－warfarin interaction: a series of five case reports [J].Annals of pharmacotherapy，,39( 2) : 361-364．
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徐红冰 上海交通大学附属第一人民医院主任药师
作者介绍
徐红冰
主任药师 硕士
上海交通大学附属
第一人民医院
担任上海市药理学会临床药理专业委员会委员、上海药学会药物治疗专业委员会委员、上海市虹口区药事管理委员会委员、秘书、《中国临床药学杂志》、《上海市交通大学药学学报》编委、上海市虹口区医学会医疗事故技术鉴定专家库专家、复旦大学客座教授等职务。负责并参与院级、市级、市科委等科研项目15项，专业核心期刊发表论文近80篇。
长期从事临床药学实践、教学与科研工作，现负责我院临床药师下临床工作。获“卫生部临床药师培训师资带教师资”、 “上海市在职临床药师培训基地带教师资”、“卫生部县级医院抗感染专业临床药师带教师资”、“中华医学会临床药师师资带教资格”。
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