乳腺癌保乳手术的进展与评述
邵志敏
复旦大学附属肿瘤医院
保乳治疗是乳腺癌多学科综合治疗模式的体现和结晶。保乳手术联合术后放疗可以使乳腺癌患者达到与根治性手术相同的生存率，因同时具备良好的美容效果，从而有更高的生活质量。选择合适的早期乳腺癌患者给予保乳治疗是安全可行并值得推荐的治疗策略。临床医师需要清晰地掌握保乳手术的适应证和禁忌证等，掌握病理切缘评估的方式、方法和规范，掌握具体的手术技巧等，切实提高我国乳腺癌患者的保乳率和保乳成功率。
原文参见：肿瘤防治研究. 第45卷第5期
0引言
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的健康。乳腺癌的治疗主要有手术、放疗、内分泌治疗、化疗等。目前常规的乳腺癌手术方式包括保乳手术、单侧乳腺全切术或单侧全切及对侧预防性切除术。其中保乳手术，或者更应该称之为保乳治疗，是乳腺癌多学科综合治疗模式的体现和结晶，包含了肿瘤外科的手术治疗、放疗科的放射治疗、肿瘤内科的全身治疗、以及病理科和放射诊断科病灶评估等等。
1保乳手术的现状
保乳手术问世已经30余年，其目标是通过保乳手术及放疗使乳腺癌患者达到与根治性手术相同的生存率，同时要求患侧乳房复发率低，并且有良好的美容效果。早期多项大样本的临床随机研究均把乳腺癌保乳治疗与根治性手术进行比较，均发现两种治疗方法生存率相似，譬如EORTC-10801研究对968例患者经过长达22.1年的随访，发现保乳术和全乳切除术在总生存和无远处转移生存上差异无统计学意义【1】。保乳治疗可以取得很高的局部控制率及令人鼓舞的美容效果，长期的随访有助于人们了解保乳治疗后局部复发的方式、病程，局部复发相关的因素及影响乳房外形的因素。近期一项回顾研究对T1-2N0-1M0原发性乳腺癌患者经过11.3年的随访发现，保乳患者的总生存更好、有更低的远处转移率和区域复发率【2】。这些结果为明确保乳手术、放疗的方式、及保乳治疗指征提供了有效的依据，保乳手术联合全乳放疗的疗效等同于全乳切除手术，对合适的患者给予保乳治疗是安全有效的【3-4】。
随着人们癌症防范意识的不断增强、钼靶筛查的普及以及影像技术的提高，越来越多的乳腺癌得以被早期诊断，因此保乳治疗的实施率越来越高，在欧美发达国家60%～70%的早期乳腺癌患者接受了保乳手术。然而近期研究对美国早期乳腺癌手术构成比的观察中发现全乳切除的比例有所上升，从30%提高至40%左右，相应的保乳率从最高的近70%下降了10个百分点【5】。保乳率的下降，一方面可以解释为通过30余年的临床研究数据的进一步认识和理解，临床医师及患者的选择更为理性，另一方面也可能源于对术后放疗费用或并发症、以及后续局部复发的顾虑而选择全乳切除，更为重要的原因则可能来自于对乳腺癌易感基因的认识和其检测的普及。越来越多的患者通过遗传咨询检测BRCA1或BRCA2基因，在获知自身以后罹患乳腺癌的风险后，会选择全乳切除、对侧预防性切除以及同期的双侧乳房重建手术，以期最大程度的降低术后复发风险。然而我们需要全面的认识到，中国目前还没有可供市场使用的成熟的BRCA基因检测产品，也没有制定相应的指南明确预防性乳房切除手术的适应证，同时前面已经指出早期多项研究均证实了保留乳房手术联合后续放疗的生存率等同于或至少不低于全乳切除手术，因此我们需要正视保留乳房手术的安全性，切不可盲目选择不必要的全乳切除或预防性乳腺切除手术，造成过度治疗。因此在精准医学时代，我们提出了“选择合适的早期乳腺癌患者给予保乳治疗是安全可行并推荐的治疗策略”的口号。
2几点评述
2.1保乳手术的指征
在我国开展保留乳房手术，通常建议参考由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会编写的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（以下简称《指南与规范》）。版的《指南与规范》第7章，对“浸润性乳腺癌保乳治疗临床指南”进行了详细的讨论和规范，一方面保留了谨慎的态度，对保乳乳房手术的实施进行了详细的适应证和禁忌证的规定；同时也鼓励所有符合保乳适应证的患者更多的接受该治疗模式【6】。
2.1.1保乳手术适应证
主要针对具有保乳意愿且无保乳禁忌证的乳腺癌患者。肿瘤大小属于T1和T2分期；乳房有适当体积，肿瘤与乳房体积比例适当；术后能够保持良好乳房外形的早期乳腺癌患者；对于多灶性乳腺癌（同一个象限的多个病灶，假定是来源于同一个肿瘤），也可以进行保乳手术；Ⅲ期患者（炎性乳腺癌除外）经术前化疗或术前内分泌治疗降期后达到保乳手术标准时也可以慎重考虑。
2.1.2保乳手术绝对禁忌证
妊娠期间放疗。然而对于妊娠妇女，可以采取在妊娠期进行保乳手术，分娩后再行放疗。
病变广泛或确认为多中心病灶，广泛或弥漫分布的恶性特征钙化灶，且难以达到切缘阴性或理想外形。
肿瘤经局部广泛切除后切缘阳性，再次切除后仍不能保证病理切缘阴性者。
患者拒绝行保留乳房手术。
炎性乳腺癌。
2.1.3保乳手术相对禁忌证
活动性结缔组织病，尤其硬皮病和系统性红斑狼疮或胶原血管疾病者，对放疗耐受性差。
同侧乳房既往接受过乳腺或胸壁放疗者，需获知放疗剂量及放疗野范围。
肿瘤直径大于5cm者。
侵犯乳头（如乳头乳晕湿疹样癌）。
影像学提示多中心病灶（多中心病灶指在2个或2个以上象限存在1个及以上病灶，或病理类型和分子分型完全不一样的两个乳腺病灶）。
已知乳腺癌遗传易感性强（如BRCA1/2突变），保乳后同侧乳房复发风险增加的患者。
2.2保乳手术的切缘
保乳手术的实施需同时保证切缘阴性以及外形的美观，这是一个相对矛盾的命题。理论上来说切除肿瘤及周边正常乳腺组织越多，越容易得到一个阴性的切缘，从而可以降低再次手术率和术后局部复发的风险，但切除越多的组织也必然对术后乳腺外形的美观带来更大挑战。因此最完美的方式是，在保证切缘阴性的情况下尽可能减少正常乳腺组织的切除率，这就需要临床外科医师术前对患者进行仔细的临床体检、认真参阅影像学检查结果后设计手术路径和方案，并和病理科医师进行密切的合作以判断是否完整的切除了病灶。在手术中，对切除标本各切缘进行定向标记，不仅有利于病理检查，而且在某一侧切缘阳性时，可以避免再次切除原手术残腔周围大量正常组织。因此我们有必要了解保乳手术切缘阴性的具体定义，以及常用的病理评估切缘的方法。
2.2.1切缘阴性的定义
自保乳手术开展至今，临床中对于安全阴性切缘的定义在不断发展和完善。肿瘤的切缘宽带，指肿瘤边界距离切除组织表面的距离。早期研究报道，在保乳病例中如果切除肿瘤周围0.5～1.0cm的正常组织，那么95%的病例手术切缘组织学检查为阴性【7】。随后有文献指出，虽然切缘阳性意味着更高的局部复发率，但是在切缘阴性的患者中，切缘宽度的大小和局部复发率之间并无显著关联，因此后续的临床研究不断尝试着将安全切缘的宽度从1cm降到1mm甚至更小的可行性和安全性。近期越来越多的数据推荐采用墨汁染色评估切缘，并规定切缘无肿瘤（no ink on any cancer cells）即可确认为切缘阴性【8】。只要保证切缘阴性即可，扩大切缘（>1mm，>3mm，>5mm等）均不会进一步降低同侧乳腺复发率。当然也有新的研究提示2mm以上的切缘有着更好的局部控制率，但绝大多数的指南均将切缘阴性定义为墨汁染色切缘无肿瘤，也提示我们日常工作中切忌没有必要盲目的扩大切缘，既没有获得更好的疗效，又影响术后美观。
2.2.2切缘的评估方法
肿物边缘法和残腔边缘法是两种最为常见的评估保乳切缘的病理诊断方法。肿物边缘法首先在NSABP-B06研究【9】中提出和采用，将广泛切取的肿瘤标本不同切面采用不同颜色的墨汁进行染色，随后再进行石蜡固定，并在最终的石蜡病理组织中通过染色判断肿瘤和墨汁染色切缘的距离确定保乳手术具体的切缘，国际上广泛采用该方法予以病理切缘的评估，更为准确但相对耗时耗力，前文中提出的墨汁染色无肿瘤作为切缘阴性的定义也来自于这种病理评估方法；残腔边缘法，即广泛切取标本后，在残腔周围的不同方位再补充切除一定的腺体进行病理切缘的评估，该方法切除组织较少，工作量也降低。
在版《指南与规范》中推荐采用肿物边缘法，并对标本进行垂直切缘放射状取材，以便在固定后的石蜡标本中，镜下观察时能对切缘作出准确定位，并正确测量肿瘤和切缘的距离。但目前在国内主要采用的保乳切缘病理诊断方法仍为残腔边缘法，通过不同切面方向上再次切去少量乳腺组织进行冰冻病理送检，可以在手术操作中得知切缘情况，从而假设切缘阳性即刻可进行再次手术予以评估。
2.3保乳手术的技巧和切口设计
保乳手术原发灶的术式最常用的是肿瘤广泛切除，该术式在美国被广泛采用；另一种术式称为象限切除，需要切除肿瘤所在部位的区段乳腺组织、表面覆盖的皮肤、下方的胸肌筋膜。在临床实际操作中，可以灵活选择上述两种手术方式，最为重要的是保证切缘阴性前提下确保外形的美观。
一般肿瘤位于乳房上方时，通常采用弧形切口切除肿块，外形较好且美观。当然有时肿块位于乳房腋窝尾部或者外上时也可以采用放射状切口，并向腋窝延伸，以便腋窝淋巴结可以整块切除。而位于乳房下方的病灶，则可采用放射状切口。伴随着肿瘤整复技术的运用，当前乳腺癌保乳手术的切口选择不止局限于放射性或弧形切口，位于不同象限的肿瘤可以采用双环切口、菱形切口、蝙蝠翼切口、类似于缩乳成行术的切口以及各种个体化的手术切口，通过肿瘤整复技术可以更方便地切除较多肿瘤周围的乳腺组织，并通过转移临近的脂肪及乳腺组织予以填充，并适当调整乳头的位置，从而在保证外观的情况下提高切缘阴性率，降低因切缘阳性而再次手术的风险。为使局部有较好的外形，目前并不建议做广泛的皮肤切除，如果肿瘤与皮肤无粘连，一般可保留肿瘤表面的皮肤，或仅做肿瘤表面一小片皮肤的切除，皮肤下可保留部分脂肪。但为了美观，有时可以切除和所需切除腺体量对应的皮肤，保证缝合后，外形比较饱满，没有明显的残腔。在手术操作中，切除乳腺标本后必须及时进行切缘标记和送病理检测，明确边缘、表面、基地是否有癌细胞累及。通常外科医师可以用缝线明确不同切缘，送病理检测，并在切缘处放置钛夹标记，指引后续放疗。
2.4新辅助治疗后的保乳手术
伴随着综合治疗策略的进展以及患者对外形美观需求的增加，临床中将会遇见越来越多的患者希望借助新辅助治疗以获得保乳手术机会。早期的临床研究即发现，对不能保留乳房的患者，通过新辅助治疗，可提高保乳率。例如NSABP-B18研究【10】，新辅助化疗组的患者总体有效率为80%，其中近1/2的患者获得临床完全缓解（cCR），使保留乳房治疗提高至68%，差异有统计学意义，特别是那些发现时肿瘤>5cm的患者，行新辅助化疗的患者有22%的可行保留乳房治疗，而先行手术的患者保留乳房治疗仅占8%【11】。
这些数据极大地增加了临床医师对新辅助治疗的信心。伴随着精准治疗理念的推广，个体化的新辅助治疗对局部晚期乳腺癌有了越来越高的缓解率，病理缓解率的增加也必然促使更多临床医师对于肿块较大而不可直接实施保乳手术的乳腺癌患者推行新辅助治疗。鉴于三阴性和HER2阳性乳腺癌患者对新辅助治疗非常敏感，肿瘤退缩率更高，临床上对这些亚群的乳腺癌患者可以高选择性的予以新辅助治疗，从而极大程度地增加新辅助治疗后的保乳手术率。
如果患者拟在新辅助治疗后实施保乳手术，那么在新辅助治疗前建议进行完整的影像学评估，包括乳腺超声、钼靶、乳腺磁共振（MRI）基线评估乳腺和腋窝病灶的大小、范围等，并推荐在乳腺原发灶中心放置金属标志物，体表进行纹身标注肿块范围。新辅助治疗中，建议每2周期进行一次乳腺超声和（或）MRI检查，判定病灶的缓解情况。在具体手术操作前，需要注意的是新辅助治疗后肿瘤细胞的退缩有两种模式，一种为向心性退缩，肿瘤向心性缩小，形成较原来肿块体积小的瘤灶，此时肿瘤大小据实测量；另一种为非向心性退缩，即肿瘤退缩呈散在多灶，大体上肿块的大小可能与新辅助治疗前没有明显差别或较前缩小，但其中肿瘤细胞的密度发生了明显变化。因此向心性退缩的患者更容易在随后的保乳手术中取得成功，而非向心性退缩的患者，则有必要根据新辅助前标记的原发肿瘤范围进行完整的切除，以评估切缘是否阴性。
3我国保乳手术的现状和发展
为了紧跟国外乳腺外科的发展趋势，复旦大学附属肿瘤医院早在90年代就已经开展乳腺癌保乳手术，并在上海乃至全国予以交流和推广；开始由本人带领编写并定期更新的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》进一步在全国普及乳腺癌诊疗规范，在外科治疗领域中推广规范保乳手术准则，并积极提倡保证疗效的最有效外科治疗模式，为全国乳腺外科事业做出了坚实的贡献。然而当前我国保乳治疗率相对较低，来自上海、北京等乳腺中心的回顾研究显示我国保乳率约为5%～20%，在主要的大型临床研究中心可能相对较高，在农村地区可能还不足5%。分析我国保乳率较低的原因可能包括：
由于我们缺乏基于群体的乳腺癌钼靶筛查项目，人群的防癌意识较薄弱，大多是患者自己触及肿块后进行就诊，由此患者确诊时肿瘤体积偏大，而乳腺体积又较欧美妇女较小，因此适合保乳患者的比例相对较低；
患者或医师担心保乳后的局部复发，加之中国社会整体的思维模式，患者“谈癌色变”，在诊断为乳腺癌后潜意识地认为完整的切除乳房就等同于根治了肿瘤；
外科医师缺乏病理科的支持，由于保乳治疗中病理科医师承担着更为繁重的病理诊断工作，在医疗人力相对欠缺、医疗技术相对落后的情况下难以为全国所有地区患者提供准确病理评估的保证，从而限制了保乳治疗的实施；
缺乏保乳所需的放疗设施和经费，保乳手术和随后的放疗共同构成了一个完善的保乳治疗策略，而在我国绝大多数地区放疗设备的落后和欠缺，即便在大城市或医疗机构拥有较好的放疗设备也难以满足过多数量放疗的需求，加之放疗费用给患者带来的经济负担也不同程度的限制了保乳治疗的发展；
紧张的医患关系等。
希望通过本文的介绍，通过对新的研究数据和理念的阐述，能够一定程度加强临床医师对保留乳房治疗的认识，增强国内医师和患者对保乳手术的信心，通过我们共同努力来提高我国患者的保乳率和保乳成功率，让更多的乳腺癌患者在保证治疗效果的基础上进一步改善生活质量。
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