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10月12日/医麦客 eMedClub/--众所周知,与CAR-T细胞治疗相关的两种主要毒性包括细胞因子释放综合征(CRS),也就是常说的细胞因子风暴;另一个是神经毒性。严重的时候,这些副作用可能是致命的。提高安全性也有可能使CAR-T治疗方案适用于更广泛的患者群体,因此,已成为该领域的焦点之一。
10月10日,Jazz Pharmaceuticals宣布,首例患者已入组一项探索性II期临床试验(NCT03954106)。这项前瞻性、多中心、开放标签、单臂研究将在接受Yescarta治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中评估defibrotide(Defitelio)预防CAR-T细胞相关神经毒性的安全性和有效性。
Jazz公司的研发部执行副总裁Robert Iannone博士说:“将CAR-T疗法引入肿瘤治疗领域是突破性的,但可能与神经毒性等严重并发症相关。我们的开发项目正集中于探索defibrotide的潜力,包括作为接受CAR-T疗法的患者神经毒性的预防性治疗。”
CAR-T相关神经毒性
临床中,患者接受CAR-T治疗后的神经系统症状非常常见。最普遍的症状是脑病,一种引起混乱的脑部疾病,但也有其他表现,如头痛、震颤、虚弱和语言障碍。重要的是,这些影响大多数都是可逆的,随着时间的流逝,症状几乎总是可以解决。
▲ CD19 CAR-T治疗毒性的比较(图片来源:medpagetoday)
去年12月的ASH年会上,美国三家医院的医生报道了吉利德/Kite Pharma的Yescarta自10月经FDA批准上市后真实世界研究的数据。据佩雷尔曼医学院的Stephen Schuster博士说,58例(76%)患者在接受Yescarta治疗后出现神经毒性,其中29例(39%)具有3级或更高的神经毒性,这种毒性作用导致1例死亡。
高发生率和可能严重的影响也凸显了预防/治疗方案的必要性。
预防策略:保护CNS内皮细胞
患者在接受CD19 CAR-T治疗后可能会出现神经毒性,虽然确切原因不明,但临床证据显示,导致血脑屏障破坏的内皮细胞损伤似乎在CAR-T相关神经毒性中发挥作用:
细胞因子扩散到脑脊液;
T细胞转运到中枢神经系统;
血清内皮生物标志物升高(vWF和AN2)。
▲内皮细胞保护CNS的示意图(图片来源:Jazz)
使用Defitelio进行预防的基本原理:
内皮细胞损伤可能始于CAR-T输注前的淋巴细胞清除(lymphodepletion)方案;
血脑屏障由内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞组成;
尽管尚未完全阐明其作用机制,但已证明Defitelio在体外会通过改变多种因子的表达来减少窦状内皮细胞的活化,保护内皮细胞免受化疗等引起的损害。
▲Defitelio发挥内皮细胞保护作用(图片来源:Jazz)
Defitelio®Defibrotide是由猪肠粘膜DNA受控解聚制备而成的多分散寡核苷酸。它是单链聚脱氧核糖核苷酸的钠盐,平均分子量为15至30 kDa,对腺苷受体A1和A2具有亲和力,具有凝血酶拮抗作用。
,美国FDA批准了Jazz公司的Defitelio®(defibrotide sodium, 去纤肽钠)用于治疗经造血干细胞移植(HSCT)后肝静脉闭塞(VOD)的成人和儿童患者。Defitelio®也是FDA批准的第一个也是唯一一个治疗HSCT治疗后的严重VOD的药物。
在欧洲,defibrotide的商品名为Defitelio®▼(defibrotide)。10月,欧盟委员会批准Defitelio®在特殊情况下用于治疗HSCT治疗后的严重VOD。这是欧洲第一个也是唯一一个被批准的治疗严重VOD的方法。
II期临床试验将探索defibrotide是否有助于防止CNS内皮细胞损伤,从而保护CNS,最大限度地减少神经毒性。
研究将分为两部分进行,第一部分(引入阶段)基于标准3+3设计,将评估2.5 mg/kg和6.25 mg/kg defibrotide的安全性。在安全评估委员会根据第一部分中的剂量限制毒性确定推荐的II期剂量后,第二部分将以推荐的II期剂量招募受试者,并评估推荐剂量的defibrotide对预防CAR-T相关神经毒性的安全性和有效性。主要终点是CAR-T治疗后第30天的CAR-T相关神经毒性(任何级别,由不良反应通用术语标准[CTCAE] v5.0定义)发生率。
预计,美国的6个医疗中心将招募约35名符合条件的患者。
其它策略
在CAR本身的结构上做文章也是改善CAR-T安全性的一种思路。
去年4月,发表在Nature Medicine的一项最新研究中,美国南加州大学(USC)、北京马力喏公司与北京大学的研究人员合作,设计了一种新型的CD19-BBz(86) CAR-T细胞。与常用的CD19-BBz(71)相比,用CD19-BBz(86)修饰的T细胞产生的细胞因子水平明显降低,并且表达的抗凋亡分子水平更高。作者报告说,尽管细胞因子产生减少,但CD19-BBz(86) CAR T细胞在体外和体内仍具有针对CD19阳性肿瘤细胞的强力细胞溶解活性。
I期临床试验显示,这种CAR-T细胞疗法在25名难治性B细胞淋巴瘤患者中没有观察到大于1级的CRS;在全部接受治疗的患者中均未观察到神经毒性。尽管该研究旨在考虑安全性而非有效性,但接受常用剂量的11名参与者中有6名完全缓解。
Humanigen公司正在评估GM-CSF抑制剂Lenzilumab用于CAR-T不良反应的预防。今年5月,该公司在Blood杂志上发表了题为“CAR-T Cell Neurotoxicity: Hope is on the Horizon(CAR-T细胞神经毒性: 希望就在眼前)”的文章,重点介绍了CAR-T诱导神经毒性和细胞因子释放综合征(CRS)的病理生理学,并确定了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)中和作为一种有可能同时改善CAR-T的安全性和有效性的策略。
GM-CSF是CAR-T细胞在与肿瘤接触后产生的,其作为CAR-T细胞特异性免疫反应与髓系细胞(myeloid lineage cells)产生的靶外炎症级联之间的通信管道。一方面,GM-CSF是导致NT和CRS的炎性细胞因子级联反应的关键上游触发因子。另一方面,GM-CSF还直接作用于髓系细胞,促进髓系来源抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的增殖和运输,这些细胞已被证明能抑制T细胞增殖和效应功能。
因此,中和GM-CSF是一种可能打破正在开发中的新型下一代CAR-T构建体的功效/毒性联系的新方法。
如何预防CAR-T相关神经毒性 Jazz制药启动了一项保护CNS内皮细胞的探索性II期临床试验丨医麦...
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