最近美国癌症研究协会(AACR)发布的抗癌进展报告中表示,癌症免疫疗法已经与手术、化疗、放疗、靶向疗法一起,成为癌症治疗的支柱。癌症免疫疗法领域是一个进展迅速而且创新不断的领域。它仍然在吸引更多医药公司和研究机构加入,致力将科学创新转化为改变治疗模式的抗癌药物。这一飞速发展领域又涌现了哪些热门靶点?下一步的研发重心又在哪里?近日,纽约癌症研究所(Cancer Research Institute)的唐钧博士团队在Nature Reviews Drug Discovery上发表了一篇综述,对8月和9月的癌症免疫疗法研发管线进行了详细比较。
本文通讯作者唐钧博士(图片来源:Cancer Research Institute)
癌症免疫疗法研发管线持续扩展
癌症免疫(IO)疗法的研发管线在过去两年里继续扩展,目前疗法总数从两年前的2030种扩展到了3876种,增长了91%。其中,细胞疗法增长速度最快,在过去2年出现了797种新疗法。与之相比,溶瘤病毒领域新增的疗法数目最少,只有31种。
全球IO疗法研发管线一览(图片来源:参考资料[1])
从临床试验角度来看,T细胞的靶向免疫调节因子虽然只包含212种疗法,但是有3428项临床试验在检验这些疗法的疗效,占检验IO疗法临床试验总数的61%。因为这一疗法类型包含了目前免疫疗法中应用最为广泛、获批疗法最多的免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1/PD-L1, CTLA-4抗体),所以更多临床试验投入到这类疗法中并不意外。以默沙东(MSD)公司为例,该公司的重磅PD-1抑制剂帕博利珠单抗目前在超过1000项临床试验中接受检验。
癌症免疫疗法临床试验一览(图片来源:参考资料[1])
创新靶点增加78%
目前IO疗法的靶点为468种,与相比增加了205种新靶点,增幅达到78%。对靶点的进一步分析表明,靶向非特异性肿瘤相关抗原(TAA)的疗法数目显著减少,这意味着研发重心正在向更具特异性的靶点转移。
和癌症免疫疗法靶点比较(图片来源:参考资料[1])
如果比较一下和最热门的15个靶点,我们可以发现有10个靶点重复出现,它们包括大家熟知的免疫检查点蛋白PD-1、PD-L1、CTLA-4,治疗B细胞血液癌症的首要靶点CD19,这些靶点都已经有FDA的获批疗法。而靶向CSF1R的pexidartinib今年5月获得FDA批准,成为首款获批上市的CSF1R抑制剂。
癌症免疫疗法的15大靶点(图片来源:参考资料[1])
在的综述中晋身15大IO靶点的5个新靶点包括B细胞成熟抗原(BCMA),它正在成为继CD19之后,治疗B细胞血液癌症的热门靶点。目前,针对这一靶点的IO疗法不但包括靶向BCMA的CAR-T疗法,还包括多款双特异性抗体。另一热门靶点是CD47,这是一种癌细胞表达的“别吃我”信号,属于一种新型的免疫检查点。目前,多家新锐公司在开发CD47抑制剂,其中包括根据斯坦福大学Irving Weissman教授的发现而成立的Forty Seven公司。
其他三个新靶点是MUC1,CD20和WT1。MUC1是一种高度糖基化的跨膜蛋白,在多种实体瘤中,对O-糖基化(O-glycoylation)的修改会形成经典肿瘤抗原Tn。MUC1高度表达和糖基化异常在包括三阴性乳腺癌等多种实体瘤中出现,因此成为靶向免疫疗法的新靶点。目前有多款靶向MUC1的CAR-T疗法和基于MUC1的癌症疫苗处于临床研发阶段。
CD20和新兴的CD22抗原一样,都是B细胞表面表达的抗原。目前有多款靶向这些抗原的CAR-T疗法,以及靶向CD19和CD20/CD22双重抗原的CAR-T疗法处于临床研发阶段,旨在更好地靶向B细胞,减低耐药性产生的几率。
WT1是威尔姆斯瘤1基因(Wilms’ tumor1, WT1)编码的转录因子。已有研究显示,它可能在白血病、乳腺癌、卵巢癌等血液癌症和实体瘤中起到致癌作用。目前,靶向这一靶点的免疫疗法类型主要为癌症疫苗,还包括以WT1为靶点的TCR细胞疗法。
不同癌症免疫疗法类型包含的靶点数目(图片来源:参考资料[1])
将新靶点按照免疫疗法类型分类,可以看出T细胞免疫调节剂,其他免疫调节剂和细胞疗法在过去两年中新靶点的增幅迅猛。在细胞疗法方面,寻找CD19以外的抗原治疗血液癌症,以及开发治疗实体瘤的抗原是新靶点产生的主要动力。而TCR疗法技术的成熟也让研究人员能够靶向癌细胞内部表达的抗原靶点。
在免疫检查点领域,目前的研究重心是开发与现有免疫检查点联用,能够增强它们的疗效,和(或)扩展适用患者群的创新疗法。这一研发方向促进了T细胞免疫调节剂和其他免疫调节剂类型中新靶点的发现和应用。
对IO研发管线来源的分析表明,美国公司和学术机构开发的IO疗法为1837种,占全球总数的47%。中国开发的IO疗法达到614种,占总数的16%。美国的IO研发管线在不同IO疗法类型之间的分布较为均匀。而中国的研发管线中,细胞疗法是是IO疗法的主流,达到376种,占IO疗法总数的61%。
拥有IO疗法最多的10个国家,其中美国和中国分列1,2名(图片来源:参考资料[1],编者按:中国的IO疗法图注有误,包含376种疗法的IO疗法类型应为细胞疗法,不是癌症疫苗。)
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