【AUA 】肾癌诊治研究进展

作者：北京大学泌尿外科研究所 北京大学第一医院泌尿外科 龚侃 陈锦超 戚聂聂 周利群

图 龚侃教授

美国泌尿外科学会（AUA）年会于5月15日-19日在新奥尔良市莫里尔会议中心举行，全世界泌尿外科领域的专家学者汇集在这个美国南部的美丽港口，分享、交流过去1年中全世界泌尿外科领域最新的研究成果，碰撞与交融、沟通与合作，行程满满，收获颇丰。肾脏肿瘤作为常见泌尿系肿瘤受到广泛关注。

诊断

随着人们对自身健康的关注，体检发现肾脏肿瘤的概率逐年升高，但如果发现肾脏中长了一个小肿瘤，一概手术切除，对良性肿瘤来说就是过度医疗，如果选择观察，对恶性肿瘤来说就有可能出现进展，因此如何在术前对肾脏肿物的良恶性作出判断就至关重要了。有人试图通过简单的化验指标找寻线索，比如有研究通过比较恶性肾肿瘤和良性肾肿物患者外周血中性粒细胞与淋巴细胞比例（NLR）发现恶性肾肿物患者的NLR值较高，NLR值较高的肾癌拥有较高的分级和更强的侵润性，因此有助于区分肾肿物的良恶性；通过分析尿液和血浆中的代谢物，也可用来区分良性与恶性肾肿瘤；通过检测血浆中的Kisspeptin分子来判别小的肾肿物的良恶性和病理类型。

影像学对于区分肾肿物的良恶性也很重要，特别是出现了一些新的技术，比如在CT扫描后可通过计算机辅助诊断（CAD）的算法来分析相对强化度，这有助于区分透明细胞癌和良性肿瘤、低恶性的肾癌亚型；99mTc-MIBI SPECT/CT有助于区分嗜酸细胞瘤和肾细胞癌。Bosniak分级在肾脏囊性病变中对鉴别良恶性有帮助，但无法判断肿物的侵袭性，研究发现在增强CT扫描后可通过估计实质体积分数（ESV）和强化水平来判断肿物的病理类型和侵袭性。有人把肾癌细胞的分子特点与肾肿瘤影像特点相联系，发现SETD2基因的突变在影像表现上与深静脉侵犯和肿瘤坏死相关，染色体5q的扩增与肿瘤侵犯肾窦相关。

肾肿物穿刺活检近年来开展的越来越多，因此对于肾穿刺活检的研究也很多。由于肾癌的异质性，对于大的异质性肾肿物来说常规的穿刺活检错误率较高，应用改良的多象限穿刺技术能提高大的肾肿瘤的穿刺准确性。除了肿瘤异质性，其他的穿刺误诊因素还包括囊性肿物、增强≤20HU、肿物直径≤4cm，或者皮肤到肿物距离≥13cm。结节性硬化患者肾脏乏脂肪肿物是临床中颇为棘手的事，研究发现乏脂肪肾肿物大部分是血管平滑肌脂肪瘤，但也有肾癌，因此建议这些患者行肾穿刺活检或严密监测。穿刺活检能区别良恶性，但对区分侵袭性却无能为力，有研究通过对肾肿物穿刺活检组织miRNA表达的检测来判断是局限性还是浸润性的肾癌，并且发现了7个相关miRNA。

治疗

对小的肾肿瘤来说，肿瘤局部消融（LTA）和肾部分切除术（PN）提供了两种治疗选择，两者都会导致肾功能受损。Larcher等比较了两种术式对肾功能的影响。他们分析了561例采用LTA治疗的T1期患者和561例采用PN治疗的T1期患者。选择局部消融的患者常常是年老、体弱、T1a期患者和未分类型肾癌患者。LTA和PN术后30天内急性肾功能衰竭的发生率分别为4.6%和9.4%。长期的随访显示，两种术式对肾功能的影响无差异。

对肾癌来说，术后最重要的预后相关因素是完整切除。但有时术中很难判断切缘，尤其是肾部分切除术。Guzzo等利用靶向分子显像技术在术中辨别切缘。他们术前把EC17（一个新的叶酸盐受体α，FRα）注入4名已病理证实的ccRCC患者体内。术中，2例患者可以发现分子显像。信号/背景比分别是3.7和4.6。没有假阳性摄取。肿瘤荧光似乎与肿瘤大小或分级无关。这项技术表明利用靶向对比剂的术中分子显像技术可能会帮助更好辨别恶性和肿瘤边界。

经皮不可逆电穿孔技术（IRE）是治疗小的肾肿瘤的新微创技术。电穿孔技术通过在细胞周围产生电场，造成膜电位改变，最终导致细胞凋亡。它不通过产热起作用，相比射频消融和冷冻消融更有优点。Morgan等总结了他们的经验。24个肿瘤经过IRE，肿瘤平均大小是2.13cm，术后没有并发症出现。45.5%的患者当天出院，剩下的第二天出院。术后即刻CT显示肿瘤灌注减少。6周后，3名患者CT显示边缘持续强化，提示IRE失败。这些患者随后施行了挽救性射频消融。1年后，1名患者复发，成功接受了肾部分切除术。因此，经皮不可逆电穿孔技术看起来安全可行，但需要长期随访来证实有效性。

进入靶向治疗时代后，mRCC的标准治疗已经改变，Ⅲ期临床试验表明相比应用干扰素，应用靶向药有更高的无进展生存。Hutterer等分析了594例mRCC患者，在总的随访期内，两种治疗的OS无显著差别。但5年随访期内，转移性肾透明细胞癌患者应用靶向治疗的中位生存期为26月，应用干扰素治疗的中位生存期为21月（P=0.028）。

在细胞因子时代，如果有可能，推荐对mRCC患者完整切除转移灶。进入靶向治疗时代，转移灶切除术的意义需要证实。Fukuda等统计了119例患者，其中55例接受转移灶切除术，64例未接受。接受转移灶切除术患者的5年生存率为68%，未接受的患者5年生存率为27%（P＜0.0001）。相比接受转移灶切除不完全的患者，完全切除转移灶的患者5年肿瘤特异性生存（CSS）更高（78.2% 对 68.6%），两者都高于未接受转移灶切除术的患者（28.5%）。因此，在靶向治疗时代，如果可以，转移灶切除术应该施行。

减瘤性肾切除术比较常见，但很少有文献评估接受减瘤性手术的风险及影响因素。Gershman等研究了接受减瘤性肾切除术患者临床病理特点与术后早期并发症及住院时间延长的关系。报道分析了294例接受减瘤性肾切除术的M1肾癌患者。35例患者发生至少1个早期并发症，15例患者发生至少1个Clavien分级≥3级的早期并发症。68例患者住院时间延长（≥8天）。多变量分析表明，肝转移（P=0.01），术中输血和高级别肿瘤与早期并发症的发生相关（P＜0.01）。术中输血（P＜0.01）和淋巴结转移（P=0.05）与住院时间延长相关。所以，减瘤性肾切除术后早期并发症较低，Clavien分级≥3级的并发症更低。肝转移和术中输血与术后早期并发症和住院时间延长有关。

靶向治疗正在逐渐应用于局部进展性RCC。Lee等分析了肾癌伴静脉瘤栓患者术前应用索坦行新辅助靶向治疗对预后的影响。19例患者术前应用了新辅助靶向治疗，34例患者未新辅助治疗。在新辅助靶向治疗组，肾癌平均大小从8.1cm降至6.8cm，瘤栓平均降低了1.3cm。其中10例患者瘤栓等级未发生变化，8例患者瘤栓等级降低。虽然两组患者OS和无进展生存（PFS）无统计学意义，但新辅助组中位CSS明显提高（72个月对 38个月）。多变量分析显示，索坦新辅助靶向治疗会提高OS（P＜0.019）。但仍需要更多的研究来探究新辅助靶向治疗对肾癌伴瘤栓患者预后的影响。

预后

对局部进展型肾透明细胞癌，淋巴转移或肝转移，身体状态差提示预后较差。但还没有研究评估转移性肾透明细胞癌的预测因素。Zachary Klaassen等利用SEER数据库来研究肾透明细胞癌患者诊断时发生转移的独立预测因素。从-登记的63589例患者中，9623（15.1%）例患者诊断时发生转移，53966（84.9%）例患者无转移。研究发现，相比非转移患者，转移患者中老人，男性，未婚、离婚或寡妇比例更大。转移患者通常无保险、常居住在更贫穷和受教育情况更差地区。转移的独立预测因素包括老人、男性未婚状态以及生活在贫困地区。总之，与非泌尿系肿瘤和膀胱尿路上皮癌类似，较低的社会经历地位是肾透明细胞癌患者诊断时发生转移的预测因素。

系统性炎症—肿瘤恶液质的一个促进因素，在mRCC患者的疾病进展中起到关键作用。肌肉减少症是系统性炎症和肿瘤恶液质导致的重要病生理改变。Fukushima等研究了肌肉减少症对mRCC患者预后的影响，尤其是对接受减瘤性肾切除的患者。他们回顾性地分析了96例mRCC患者，26例在术后随访中发生转移，70例最初即伴有转移，其中34例患者接受减瘤性肾切除。96例患者中，53例有肌肉减少症。伴有肌肉减少症和无肌肉减少症的患者3年总生存率分别为25%和65%（P＜0.001）。在70例最初即伴有转移的患者，无肌肉减少症者相比伴肌肉减少症者从减瘤性肾切除中生存获益中获益更多（HR分别为0.07和0.36）。

副瘤综合征（PNS）在RCC中发生率为20% ，但它对预后的影响仍未知。Moreira等发现伴PNS患者高分级和高分期肿瘤比例更高。通过单变量分析，相比偶然发现的RCC患者，伴PNS患者的CSS更低（P=0.007），更倾向有更低的PFS（P=0.07）。贫血，高钙血症，红细胞增多和肝功能异常与更低的CSS和PFS相关（两者均P＜0.05）。但在多变量分析中，PNS和局部症状都不影响CSS或PFS（两者均P＞0.05）。因此，他们认为相比偶然发现的RCC患者，伴有副瘤综合征的RCC患者接受肾切除术预后更差，这也许能用这些肿瘤的恶性程度更高来解释。

此外还有一些研究对肾癌的预后进行有益探索。比如改良的Glasgow预后评分、血沉是肾癌的独立危险因素，数值的升高预示着不良的预后。对各个T分期肾癌来说，术前的血浆纤维蛋白原水平升高与肾癌术后的疾病进展相关，对于非转移性肾癌患者，血浆纤维蛋白原水平和患者无转移生存和肿瘤特异性生存呈负相关。行血液透析的患者肾癌发生率高于腹膜透析患者，但是血液透析的患者的无肿瘤存活时间长于腹膜透析患者。

肾部分切除术是T1期肾癌的标准治疗方式，有一些研究关注肾部分切除术后肾功能的情况及影响因素。有研究通过肾部分切除术后标本中非肿瘤肾实质的病理特点来预测肾功能，如果非肿瘤肾实质中存在动脉粥样硬化、肾小球硬化就预示着不良肾功能。另一个研究发现非肿瘤肾实质中肾小球硬化与术后肾功能减退相关，比影像学测定残余肾体积对肾功能更有预测性。在肾部分切除术中热缺血时间与术后肾功能相关，根据缺血时间是否大于20分钟，分为A组（＜20min）和B组（≥20min），发现A组患者的肾功能要好于B组，证明短的缺血时间有利于术后肾功能恢复。但是相较于手术方式、缺血时间等手术因素来说，肾部分切除术后患者的肾功能与患者术前的eGFR、性别、系统疾病或者肾小球状态更有相关性。

来源：《中国医学论坛报》5月28日B2版

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