编译：刘亚楠 李爱华审校：张师前
【摘要】III期或IVA期子宫内膜癌（Endometrial cancer, EC）术后全身和局部复发的风险较高。方法本研究(GOG 258)是前瞻性、随机III期临床试验，旨在研究III期或IVA子宫内膜癌患者术后辅助6程铂类化疗加放疗(放化疗)与单纯6程化疗的疗效，主要研究终点是无复发生存期，总生存期、急性和晚期毒性作用和生活质量是次要终点。结果入组的813名患者中736例符合条件，纳入生存分析，其中，对707例患者进行随机分组：346例患者接受放化疗，361例患者单纯化疗，中位随访47个月，在60个月时放化疗组无复发生存率为59%(95% CI 53- 65)，单纯化疗组为58% (95% CI 53 -64) (HR 0.90, 90% CI 0.74-1.10)；放化疗组较单纯化疗组5年阴道复发率低(2% vs 7%, HR 0.36, 95% CI0.16-0.82)，盆腔及主动脉旁淋巴结转移率低(11% vs 20%, HR 0.43, 95% CI0.28- 0.66), 但放化疗组远处复发率高(27% vs 21%, HR 1.36, 95% CI1.00-1.86)；放化疗组中202例(58%)患者发生3-5级不良事件，单纯化疗组中有227例(63%)。结论对于III期或IVA子宫内膜癌患者，术后放化疗较与单纯化疗相比无生存获益。
局部晚期子宫内膜癌(FIGO III期或IVA期）患者是一个异质性群体，局部和全身复发的风险较高，多种临床和病理因素均影响复发率：腹盆腔扩散程度、组织学亚型、淋巴结受累、手术彻底性，目前尚无统一的术后管理方案。患者术后通常给予盆腔或腹部外照射，该方法对于减少盆腔复发有效，但对于预防远处复发作用有限，GOG 122研究发现：对于局部晚期EC患者化疗是标准治疗，效果优于放疗；但单纯化疗者局部复发率接近20%，远处转移和死亡率较高，放化疗联合方案可能会通过控制局部复发和远处转移两方面改善治疗结局。
RTOG9708试验显示接受放化疗的 III期EC患者4年OS为77%，PFS为72%；GOG 184试验比较外照射放疗后两种化疗方案的疗效，3年PFS为62%~64%；以上研究证实了联合放化疗方案的可行性和有效性，但与单纯化疗方案缺乏疗效对照。本试验旨在评价辅助放化疗对比单纯化疗的疗效，PFS为主要研究终点。
方法
入组标准年龄≥18岁、FIGOIII期或IVA期（FIGO）EC患者、FIGOI/II期透明细胞癌或子宫内膜浆液性癌患者，腹腔冲洗液阳性，8周前接受 TH/BSO，单个残留灶<2cm，接受腹膜后淋巴结活检或清扫，ECOG评分≦2分；癌肉瘤或复发性子宫内膜癌患者不纳入分析。本试验执行《赫尔辛基宣言》原则，获机构审查委员会及伦理委员会批准，并签署知情同意书。
试验设计和研究终点该研究是随机、多中心、III期临床试验，作者保证数据的准确性和完整性，以及试验对协议的忠实性，全文可在上获取，试验经费由医疗保险公司承担，并得到国家癌症研究所支持。所有患者由国家癌症研究所网络登记，治疗方案由GOG统计和数据中心随机分配，根据年龄和残留病灶进行分层随机抽样。主要目的：放化疗与单纯化疗相比能否有生存获益(PFS），次要目的：比较两种方案患者的OS、急性和晚期毒性反应发生率、严重程度及患者的生活质量。
治疗和评估两种治疗方案按1:1进行随机分配。放化疗方案：第1天和第29天给予顺铂静滴（50mg/m2，同时行定向外照射放疗，然后给予TC方案化疗（卡铂 AUC 5~6，紫杉醇175mg/m2），间隔3周，共6程，并给予G-CSF支持；放化疗组，无论有无主动脉旁侵犯，均接受盆腔放疗，总剂量为4500 cGy，分25次给药，每次180 cGy；单纯TC化疗方案：卡铂 AUC 6 ，紫杉醇175mg/m2，间隔3周，共6程。只对放化疗组的患者进行调强放疗和阴道近距离照射。随访内容：腹盆腔CT及胸片，每6个月一次，连续2年，之后每年一次，共5年；安全性评估包括不良事件、血常规和生化分析，不良事件分级采用《不良事件通用术语标准》(CTCAE)3.0版，每年随访一次，持续5年以上。
采用子宫内膜癌癌症治疗的功能评估（FACT-En）指数和FACT/ GOG- 神经毒性(NTX)量表评估患者的生活质量和化疗诱导的神经毒性效应(详见)，结合结直肠癌量表(FACT-C)与FACT-En量表评估胃肠道症状。量表评分每一项内容均采用5分制(0 无、1 一点、2 有一些、3 比较多、4 非常多)。FACT-En指数量表总分为120分，FACT/GOG-NTX量表为16分。评分越高，表明生活质量越好或症状越少。治疗开始前、放疗结束后1周或第3程化疗开始前、治疗后第18周和第70周各评估一次。
质量保证本试验6月29日~7月28日开放登记，数据分析截止时间为3月9日。GOG病理委员会对所有患者的组织学亚型、分级和分期进行评估，主要参与者负责评价患者是否符合条件、化疗方案的实施和修改、不良事件以及影像学结果。
统计学分析本研究采用无效假设，即放化疗与单纯化疗相比不能提高无复发生存率。假定复发或死亡率降低28.5%有临床意义(RR 1.4，化疗组3年无复发生存率为61%，放化疗组为70%。），应至少分析252例复发或死亡事件，PFS和OS的单侧概率为0.05的一类错误的概率需控制在85%，则目标样本量为804例，在意向治疗分析中，采用分层log-rank检验评估PFS或OS与随机分配治疗间的独立性，采用改良Kruskal-Wallis检验比较急性和晚期不良反应；采用线性混合模型比较两组间的生活质量评分，并对预处理评分、评估时间和入组年龄进行调整。
结果
患者随访共纳入813例患者，77例不符合标准，主要原因是分期不恰当或病理信息缺乏；29例符合条件的患者未接受治疗，其中24人归于放化疗组；25名女性失访(放化疗组12例，单纯化疗组13例)；51例患者与治疗协议不符：放化疗组43例，15例患者与放疗有关，单纯化疗组8例(见补充附录)。中位随访时间为47个月，295例患者复发或死亡，其中符合标准的患者271例，对所有符合条件并接受治疗的患者进行了安全性分析，对所有符合条件的患者有效性分析，无论是否接受了治疗。患者和肿瘤特征（见表1）：50~69岁患者占72%，90%为非西班牙裔，77%为白人，入组患者中74% ECOG评分为0，子宫内膜样癌占大多数98%患者无明显残留灶，94%的患者进行了淋巴结切除术，PLD切除中位13枚，PALD中位3枚。
治疗放化疗组中，75%患者21周内完成了放化疗，大部分放疗剂量为45 cGy，30%进行了强化，近距离照射201例。85%患者为顺铂（2程）联合放疗，75%患者完成了TC 4程化疗；在单纯化疗组中，85%患者完成了6程化疗（中位17周)，2例患者在治疗前已接受化疗和放疗，由于毒性反应提前终止试验，8-10%的患者因毒副反应停止治疗。
毒性作用表2显示了707名符合条件的患者发生急性不良事件（不论是否与治疗有关）。放化疗组：3级以上不良事件202例(58%)，4级以上48例(14%)，每个等级的全身症状、疲劳、胃肠道事件、肾或泌尿生殖系统事件和肌肉骨骼事件发生率均较高；单纯化疗组：3级以上不良事件227例(63%)，4级以上108例(30%)，单纯化疗组更容易发生血液不良事件，且较严重的4级以上晚期毒性事件共发生26例：放化疗组15例，单纯化疗组11例，2例归因于试验治疗的病例均发生在单纯化疗组(脓毒血症和猝死)。
疗效随访至60个月，放化疗组PFS患者占59%(95%CI 53-65)，单纯化疗组占58% (95% CI 53-64)(HR 0.90, 90% CI0.74-1.10)，因此，放化疗不优于单纯化疗的假设不能被推翻(单侧检验P=0.20)(图1)。敏感性分析表明：治疗符合标准的人群中观察到的结果与所有入组患者结果具有一致性。
165例死亡病例中，放化疗组有86例，73%归因于EC进展，单纯化疗组有79例，81%归因于EC进展，OS数据不够完善，无法进行组间比较。对患者的年龄、组织学亚型、分期、BMI以及有无残留病灶进行分层分析，不能证实放化疗组患者疗效更好（见图2）。随访60个月：放化疗组阴道残端复发率为2%，单纯化疗组为7%(HR 0.36，95% CI 0.16-0.82)；放化疗组腹膜后淋巴结转移率为11%，单纯化疗组为20%(HR 0.43，95% CI 0.28-0.66)；放化疗组远处转移率为27%，单纯化疗组为21%(HR 1.36，95% CI 1.00-1.86)（分别见图A,B,C），放化疗组局部和远处同时复发率为2.2%，单纯化疗组为4.9%。
生活质量生活质量评估基线为95%，6周时为90%，18周时为87%，70周时为78%。具有有效基线评估和至少参与一次随访评估的患者符合评估条件：放化疗组332例，单纯化疗组349例。对年龄和基准分数进行调整后，放化疗组18周时得分比单纯化疗组低5.2分(97.5% CI 2.7-7.8)，70周时仍然显着(放化疗组低3.4分，97.5% CI 0.7-6.2)，但没有超过临界值（6分）。神经毒性相关症状，6周时FACT/GOG-NTX亚量表得分单纯化疗组比放化疗组仅低2.0分(97.5% CI 1.4-2.6)，但在6周和18周，放化疗组患者胃肠道症状比单纯化疗组严重。
讨论
放疗有利于控制局部复发，但PORTEC 1和GOG99试验证明外照射仅适用于有高危因素的EC患者，不能显着改善早期低危患者的生存；由于III期EC患者局部复发的风险大大增加，全腹或盆腔放疗一直被认为是III期患者术后标准治疗。本研究前瞻性评价了III期或IVA期EC患者放化疗联合方案与单纯化疗方案的疗效。结果发现：尽管放化疗联合方案局部复发率低于单纯化疗方案，但在PFS获益方面联合方案并不显着。
本研究对患者群体有严格的定义，这也是本研究的优势，排除了仅腹水细胞学阳性但未发现宫外病灶患者，这类患者的预后较其它III期患者好；尽管透明细胞癌或浆液细胞癌患者腹水细胞学阳性复发风险会大大增加，但比例较低（不到3%）；近75%的患者为EC伴淋巴结转移，大多数患者接受了全面分期手术。
远处转移是影响局部晚期EC患者生存的重要决定因素，化疗也已成为高危EC患者的主要手段。在GOG122试验中，接受PA（阿霉素和铂类）方案化疗者较全腹放疗患者60个月OS提高了10%；Maggi等研究显示：CAP（环磷酰胺、阿霉素和顺铂）方案化疗者与辅助放疗者OS没有显着差异；日本的一项有关高风险EC研究发现，CAP方案化疗者预后优于盆腔外照射患者（PFS：83% vs 66%，OS：89% vs73%）；北欧妇科肿瘤学会(NSGO) -欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)和Mario Negri妇科肿瘤(MaNGO)小组联合试验表明：化疗和盆腔外照射序贯疗法优于盆腔放疗(HR 0.69，P=0.07)；PORTEC 3比较了早期高危EC患者和III期EC患者辅助放化疗与放疗的疗效，发现联合放化疗方案提高了患者的PFS(75% vs. 68%)，III期患者明显获益。
对于局部晚期或转移性EC患者开展几项研究，方案包括紫杉醇-阿霉素-顺铂方案和卡铂-紫杉醇方案，本试验采用了卡铂-紫杉醇方案，疗效相当，且毒性更小，单纯化疗组85%的患者完成了6程化疗（GOG122试验仅63%的患者完成了全部化疗）；放疗的增加减少了化疗的充分实施，放化疗组中仅75%的患者完成了4程化疗（与GOG184试验结果相同，80%的患者放疗后完成了预期化疗），化疗提前终止可能是远处转移率高于预期的原因之一。
至于其他方案，单机构回顾性研究发现“三明治”放化疗方案5年总体无转移生存率和远处无转移生存率分别为77%和85%，但没有前瞻性研究证实；阴道近距离照射替代外照射可能也有一定优势，腔内放疗更适合阴道复发风险高的患者。另外，对于局部晚期EC患者的治疗应考虑治疗对生活质量的近期及长期影响。尽管本研究中放化疗组急性毒性作用比单纯化疗组常见，但大多数级别较低且为可逆性。慢性毒性作用也常见于放化疗组，包括腹泻、淋巴水肿和肌肉骨骼毒性作用等。
本研究证明：对于III期或IVA 期EC患者，联合放化疗组PFS并不优于单纯化疗组，完成化疗对预防远处复发尤为重要。
Matei D,Filiaci V,Randall ME, et al.AdjuvantChemotherapy plus Radiation for Locally Advanced Endometrial Cancer.N Engl JMed Jun 13;380(24):2317-2326
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