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一种使用右旋糖酐制备右旋糖酐铁水溶液的方法与流程

时间：2019-08-25 18:04:39

本发明涉及一种使用右旋糖酐制备右旋糖酐铁水溶液的方法，属于药品生产技术领域。

背景技术：

右旋糖酐为蔗糖经肠膜状明串珠菌发酵合成的一种高分子葡萄糖聚合物，是目前最佳的血浆代用品之一。右旋糖酐20，是指重均分子量为20000da左右的右旋糖酐,具有改善微循环,提高血浆胶体渗透压和渗透性利尿作用。

右旋糖酐铁为抗贫血药，现有技术中多采用重均分子量5000~7500da的右旋糖酐和氢氧化铁的络合物，其中铁离子为有效活性成分，可用于治疗缺铁性贫血，补充患者体内铁剂，加速血红蛋白的合成。目前国内常使用碱化法（氢氧化钠）进行活化，然后使用氢氧化铁进行络合反应制备右旋糖酐铁。右旋糖酐铁多用作补铁注射剂，由于其分子较大，须由淋巴管吸收再入血液，所以注射后血浓度提高较慢。而低分子量的右旋糖酐铁作为注射剂时，其吸收更快，补铁效果更好。

申请人发现现有技术中存在以下问题：第一，虽然低分子量的右旋糖酐铁作为注射剂时效果更好。但目前市售的注射剂用右旋糖酐铁多为重均分子量5000~20000da，难有更小重均分子量的、注射用右旋糖酐铁水溶液售卖。是由于难以获得小分子量、高澄清度、低粘稠度的注射剂用右旋糖酐铁水溶液。第二，现有的右旋糖酐铁络合工艺，络合过程不易控制，易造成右旋糖酐铁水溶液粘稠、浑浊的问题。而注射剂对于溶液的澄清度、粘稠度均有较高要求。现有制备方法中，当重均分子量低于5000da的右旋糖酐制备右旋糖酐铁时，络合过程中右旋糖酐铁水溶液体系易出现粘稠、浑浊的问题，最终难以作为注射剂使用。小分子量的右旋糖酐铁更易被人体吸收，补铁效果更好。目前，迫切需要一种低分子量、澄清度高、粘稠度低的右旋糖酐铁溶液的制备方法。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种使用低分子量右旋糖酐制备右旋糖酐铁水溶液的方法，该方法所得右旋糖酐铁溶液的分子量低、澄清度高、粘稠度低，适合作为注射剂使用。

本发明为解决其技术问题所采用的技术方案是：该使用右旋糖酐制备右旋糖酐铁水溶液的方法，包括如下步骤：

1）将右旋糖酐溶液，升温至40~60℃，用碱液调节ph11~12，然后加入次氯酸钠水溶液，经氧化反应获得氧化液；

2）向氧化液中依次加入弱酸和强酸，用强酸控制氧化液ph1~2，将氧化液升温至95℃~98℃，向氧化液中加入40~50%质量百分比的fecl3.6h2o溶液，获得混合液；

3）向混合液中滴加25~35%质量百分比的naoh水溶液，边滴加边搅拌；滴加过程中：第1~2小时控制混合液ph1.5~3.0，第3~4小时控制混合液ph3.1~4.0，第5小时控制混合液ph6~6.5；滴加完毕，将混合液95~100℃固化20~30分钟；然后以每10~15℃/30分钟的速度降至25℃，获得络合液；

4）将络合液经超滤脱盐，获得右旋糖酐铁水溶液。

步骤1）的具体操作为：将右旋糖酐溶液，升温至40~60℃，用20~30%质量百分比的氢氧化钠水溶液维持ph11~12，然后滴加5%质量百分比的次氯酸钠水溶液，滴加用时2~3小时，滴加完毕后维持40~60℃、ph11~12氧化反应4小时，获得氧化液。

步骤1）所述次氯酸钠水溶液的添加量：以次氯酸钠水溶液中活性氯计，活性氯与右旋糖酐分子末端醛基的摩尔比为5:1。

步骤4）的具体操作为：向络合液中加纯化水过3000da的超滤膜进行脱盐，直至滤液电导率<100μs/cm，停止加纯化水继续超滤，超滤结束，获得右旋糖酐铁水溶液。本发明步骤4）中超滤脱盐无需更换超滤膜，既能节省成本，又提高了生产效率。优选的，超滤结束的标志为：浓缩液铁含量达到20%质量百分比。铁含量为右旋糖酐铁水溶液浓缩的标准，根据药典标准右旋糖酐铁水溶液铁含量为20±1%。优选的，步骤4）超滤结束后，向溶液中终浓度为5%质量百分比的苯酚，苯酚为防腐剂。

步骤1）所述的右旋糖酐溶液质量百分比浓度为18~25%，右旋糖酐重均分子量为2600~3800da。

步骤1）所用右旋糖酐为市售重均分子量2600~3800da的右旋糖酐，或者，步骤1）所用右旋糖酐为通过将高重均分子量的右旋糖酐经水解法或酶解法获得的均分子量2600~3800da的右旋糖酐。

优选的，步骤1）所用右旋糖酐的制备方法为：将高重均分子量的右旋糖酐溶液加入盐酸调ph至<2进行水解，当重均分子量<3000时用氢氧化钠中和至ph6~7终止水解，加入1%的活性炭脱色，过滤后用2000da超滤膜进行超滤，至滤液电导率<100μs/cm，喷雾干燥，得右旋糖酐；所得右旋糖酐重均分子量2800~3300da，分子分布为1.1~1.2。其中重均分子量检测采用凝胶色谱（gpc）监测。用作原料的高重均分子量的右旋糖酐重均分子量为7000~25000da；优选的高重均分子量的右旋糖酐为重均分子量分子量16000～24000da的右旋糖酐（即市售品右旋糖酐20）。采用本发明制备方法能够获得分子量分布较窄的3000da右旋糖酐，从而有利于在后续步骤中进一步获得分子量分布较窄的右旋糖酐铁。

步骤2）所述弱酸用量与氧化液中右旋糖酐干重的质量比为1:10。

步骤2）所述的弱酸为一水合柠檬酸。弱酸既能降低ph又能作为ph值缓冲剂，减缓后续工艺ph波动。

步骤2）所述的强酸为盐酸。强酸用于调控混合液ph，最终步骤2）所得混合液ph1.0~1.8，温度95℃~98℃。

步骤2）所述fecl3.6h2o（晶体）与氧化液中右旋糖酐干重的质量比为4.5：1。

步骤3）所述滴加过程的具体操作为：第1小时控制混合液ph1.5~2.5，第2小时控制混合液ph2.6~3.0，第3小时控制混合液ph3.5~3.7，第4小时控制混合液ph3.8~4.0，第5小时控制混合液ph6~6.5。按照该方法滴加，右旋糖酐铁水溶液更加不易产生浑浊、沉淀。当上一时段结束时，缓慢滴加naoh水溶液（滴加速率ph升高0.1~0.6/3min），使混合液ph逐渐过渡到下一时段的ph区间内，随着络合反应的进行，在下一时段的ph区间内波动，然后重复以上操作，直至时间结束。

与现有技术相比，本发明所具有的有益效果是：

1、本发明的一种使用右旋糖酐制备右旋糖酐铁水溶液的方法，所得右旋糖酐铁溶液的分子量低、澄清度高、粘稠度低，适合作为注射剂使用。申请人发现由于随着重均分子量的减低分子量右旋糖酐与fe3+络合更为困难，生产工艺难以控制，低分子量右旋糖酐铁络合过程极不稳定、易产生沉淀，导致反应所得低分子量右旋糖酐铁水溶液难以做到既有高的铁含量、又有较高的澄清度。申请人通过精准控制氢氧化钠水溶液的添加速率：在开始滴加的第1~2小时的时段时ph控制在1.5~3.0范围内，当滴加到第3~4小时的时段时混合液ph控制在3.1~4.0范围内，当滴加至第5小时的时段时ph控制在6~6.5范围内，从而有效避免沉淀、浑浊的产生。所得右旋糖酐铁水溶液的铁含量高、分子量低、澄清度高、粘稠度低，右旋糖酐铁干物料含铁量能达到45~48%。

2、本发明的一种使用右旋糖酐制备右旋糖酐铁水溶液的方法，其络合过程易于控制、操作方便，适合大规模工业生产。申请人发现，现有技术中，向氧化液中加入其他溶液时，多采用同时加入，比如fecl3.6h2o溶液与氢氧化钠溶液同时加入，或者，比如采用fecl3.6h2o溶液与碳酸钠溶液同时加入、然后再加氢氧化钠。这种同时两种以上成分的操作极难控制ph，两种成分同时加入会导致混合液ph出现不可控的波动，从而打破络合物在水溶液中的稳定性、产生浑浊、沉淀的问题。工业生产中多用5吨储罐生产右旋糖酐铁水溶液，如产生浑浊、沉淀产生后是不可逆且难以去除的，所造成经济损失巨大，这将不利于低分子量右旋糖酐铁水溶液在注射剂领域的生产应用。申请人通过在步骤3）中先将氧化液中加入弱酸，通过弱酸既能降低ph又能减缓ph波动，强酸可用于调控后续工艺的ph；步骤2）将氧化液维持在ph1~2、温度95℃~98℃，该条件下是不利于络合反应的条件，此时单独加入fecl3.6h2o溶液，可以不必严控加入速率，极易在大规生产中实施；在步骤3）滴加时，仅需要控制氢氧化钠溶液加入量、时间和ph这一组变量即可有效控制络合反应，而这在大规生产中是极易实施的。申请人通过研究确定了滴加过程中最适宜的ph变化区间，在大规模生产中，可以通过设定时间和ph变化区间，实现在线监控。

3、本发明的一种使用右旋糖酐制备右旋糖酐铁水溶液的方法，所得右旋糖酐铁分子量分布较窄，作为注射剂使用时不易产生副作用。

具体实施方式

下面结合具体实施例和表对本发明做进一步详细说明。

实施例1~2所用右旋糖酐为水解获得，步骤1）所用右旋糖酐的制备方法为：将右旋糖酐20溶液加入盐酸调ph至<2进行水解，当重均分子量<3000时用氢氧化钠中和至ph6~7终止水解，加入1%的活性炭脱色，过滤后用2000da超滤膜进行超滤，至滤液电导率<100μs/cm，喷雾干燥，得右旋糖酐。所得右旋糖酐重均分子量2800~3300da，分子分布为1.15。其中重均分子量检测采用凝胶色谱（gpc）监测。右旋糖酐20通常指重均分子量为20000da以下的右旋糖酐。

实施例3~5步骤1）所用右旋糖酐为汉邦环宇多糖生物科技（河源）有限公司产右旋糖酐3，重均分子量为2700~3300da；物理性状：白色粉末；干燥失重≦7.0%w/w；灰分≦2.0；ph4.5-7.0；溶解度，可溶于冷水。

使用的各原料助剂和仪器的生产厂家和牌号如下：

次氯酸钠为烟台远东精细化工有限公司，铁塔牌；

氢氧化钠为淄博君彰经贸有限公司；

盐酸为淄博君彰经贸有限公司；

六水三氯化铁为江苏启东化学制剂厂；

右旋糖酐20为山东金洋药业有限公司提供，16000~24000da；

苯酚为烟台远东精细化工有限公司，铁塔牌；

一水合柠檬酸为；烟台远东精细化工有限公司，铁塔牌；

电导率仪为上海仪电科学仪器股份有限公司，雷磁；

蠕动泵为保定斯诺流体科技有限公司，signalfluid；

ph计为上海仪电科学仪器股份有限公司，雷磁；

卷式膜小型实验机为大连屹东膜工程设备有限公司；

液相色谱-示差折光检测仪为岛津-20a型；

色谱柱为phenomenexpoylsep-gfc-p4000。

实施例1

1）将右旋糖酐溶液，升温至55~60℃，用20%质量百分比的氢氧化钠水溶液维持ph11.5~11.8，然后滴加5%质量百分比的次氯酸钠水溶液（以次氯酸钠水溶液中活性氯计，活性氯与右旋糖酐分子末端醛基的摩尔比为5:1），滴加用时2h，滴加完毕后维持55~60℃、ph11.5~11.8，氧化反应4h，获得氧化液；

2）向氧化液中依次加入一水合柠檬酸（一水合柠檬酸与氧化液中右旋糖酐干重的质量比为1：10）和盐酸，用盐酸控制氧化液ph1.2~1.5，将氧化液升温至95℃~98℃，向氧化液中加入45%质量百分比的fecl3.6h2o溶液（fecl3.6h2o与氧化液中右旋糖酐干重的质量比为4.5：1），获得混合液；

3）向混合液（ph1.2~1.5、温度95℃~98℃）中滴加30%质量百分比的naoh水溶液，边滴加边搅拌；滴加过程中：第1小时控制混合液ph1.5~1.8，第2小时控制混合液ph2.8~3.0，第3小时控制混合液ph3.5~3.6，第4小时控制混合液ph3.8~3.9，第5小时控制混合液ph6.3~6.5；滴加完毕，将混合液95~100℃固化30分钟；然后以每10℃/30分钟的速度降至25℃，获得络合液；