之前的GWAS分析中，我查看结果时有过这个疑问，随着不断的学习理解，我已经知道了为什么，这里将我思考的结果分享一下。
1. 错误的理解
某一个SNP，效应值（Effect）越大，就越显著？？？
「事实上：」效应值和显著性是两码事！
2. 用代码说话
GWAS分析中，最简单的就是一般线性模型（GLM），而GLM模型进行的GWAS分析中，用R语言实现的代码如下：
mod_M7 = lm(phe.V3 ~ M7_1,data=dd)summary(mod_M7)
「结果：」
这个里面：
Estimate就是效应值：3.3265，这个就是SNP M9的效应值Pr就是P值：0.0272，这个就是SNP M9的P值
可以看到，这两个是两个指标，他们之间没有必然的联系。
3. GWAS分析的思路
1，将SNP的分型转化为0, 1, 2的形式，主效纯合（major）编码为0，杂合编码为1，次等位纯合编码为22，x变量为0,1,2的数值，y变量为性状表型值3，对x和y做回归分析y ~ a*x + b，a为效应值，a是否显著的P值，为SNP的P值4. SNP效应值很大，却不显著
# SNP 分型set.seed(666)x = rep(c(0,1,2),3)x# 模拟表型值y = 12*x + rnorm(9)*10# 作回归分析mod = lm(y ~ x)summary(mod)# 作图dd = data.frame(x,y)ddggplot(dd,aes(x=x,y=y)) + geom_point() + stat_smooth(method='lm',formula = y~x,colour='red')
看一下这个数据：
> ddxy1 0 7.5331102 1 32.1435473 2 20.4486554 0 20.2816785 1 -10.1687456 2 31.5839627 0 -13.0618538 1 3.9748049 2 6.077592
计算每种分型对应的表型平均值：
> # 平均值> aggregate(y~x,data = dd,mean)x y1 0 4.9176452 1 8.6498693 2 19.370070
可以看出，分型0对应的是4.9，最小，分型1对应的是8.6，分型2对应的是19.3，趋势是比较明显的。
「看一下回归分析的结果：」
> # 作回归分析> mod = lm(y ~ x)> summary(mod)Call:lm(formula = y ~ x)Residuals:Min1Q Median3QMax -21.148 -12.128 2.243 13.379 21.164 Coefficients:Estimate Std. Error t value Pr(>|t|)(Intercept) 3.7538.558 0.439 0.674x 7.2266.629 1.090 0.312Residual standard error: 16.24 on 7 degrees of freedomMultiple R-squared: 0.1451, Adjusted R-squared: 0.023 F-statistic: 1.188 on 1 and 7 DF, p-value: 0.3118
可以看出，效应值为7.226，但是P值却是0.312，不显著。
所以说，效应值大的SNP位点，不一定是显著的。
「为何会出现这种情况呢？」我们画一个散点图看一下分布情况：
library(ggplot2)ggplot(dd,aes(x=x,y=y)) + geom_point() + stat_smooth(method='lm',formula = y~x,colour='red')
可以看到，分型为1的表型值，有一个非常高，达到了31，相当于在进行T检验时，标准误se比较高，导致P值较大，不显著。
5. SNP效应值很小，却极显著
我们还模拟数据：
# SNP 分型set.seed(666)x = rep(c(0,1,2),3)x# 模拟表型值y = 0.1*x + rnorm(9)*0.01# 作回归分析mod = lm(y ~ x)summary(mod)# 作图dd = data.frame(x,y)ddlibrary(ggplot2)ggplot(dd,aes(x=x,y=y)) + geom_point() + stat_smooth(method='lm',formula = y~x,colour='red')# 平均值aggregate(y~x,data = dd,mean)
「模拟的数据如下：」
> ddx y1 0 0.007533112 1 0.13553 2 0.196448664 0 0.020281685 1 0.077831266 2 0.207583967 0 -0.013061858 1 0.091974809 2 0.18207759
计算每种分型对应的表型平均值：
> aggregate(y~x,data = dd,mean)x y1 0 0.0049176452 1 0.0966498693 2 0.195370070
可以看到，三种基因型，阶梯感也很强。
「回归分析结果：」
> # 作回归分析> mod = lm(y ~ x)> summary(mod)Call:lm(formula = y ~ x)Residuals:Min 1Q Median 3Q Max -0.021148 -0.012128 0.002243 0.013379 0.021164 Coefficients:Estimate Std. Error t value Pr(>|t|) (Intercept) 0.003753 0.008558 0.439 0.674 x 0.095226 0.006629 14.365 1.89e-06 ***---Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1Residual standard error: 0.01624 on 7 degrees of freedomMultiple R-squared: 0.9672, Adjusted R-squared: 0.9625 F-statistic: 206.4 on 1 and 7 DF, p-value: 1.886e-06
可以看出： SNP的效应值：0.095 SNP的P值：1.89e-6（达到极显著水平）
「作图看一下：」
虽然回归系数（SNP效应值很小），但是每个分型对应的表型值相差不多，组内变异（同一种基因型的表型值）远远小于组间变异（不同SNP分型对应的表型值），导致进行T检验时，达到极显著水平。
这也就出现了SNP的效应值很低，但是却达到了极显著水平。
6. 从生物学水平如何解释？
可以这样理解，「SNP效应值小但显著的位点：」属于对表型值是有直接影响的，但是影响的效应较小，但是比较稳定，所以才表现出极显著，而效应小
「SNP效应大但不显著的位点：」有可能SNP是有大效应的，但是容易受到环境影响，或者由于群体的结构（某个群体内聚集），或者由于某些异常值导致这种情况。也有可能本身就是不显著的。
「林子大了，什么鸟都有！」毕竟SNP都是上万，上十万，上百万的量。而表型值都是上百，上千，很少达到上万的，这就存在很多种情况，导致有些SNP效应值很大，但是不显著，有些SNP效应值很小，但是极显著。这里需要区分对待一下。
如果有很多SNP出现这种情况，必然有妖，查看是否过滤了maf，是否对基因型进行了填充，是否表型数据有异常，如果都检查过了，出现这种情况，我们也只能说：it happens，有时候会出现，这不是不可解释的现象，否者我写这篇文章的意义在哪里呢？除了灌水，还有炫技啊
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