肺癌是慢性阻塞性肺疾病患者最重要的死亡原因 临床症状较为隐匿

导语：慢性阻塞性肺疾病是一种危害人类健康的慢性呼吸道疾病，主要表现为持续气流受限及肺部炎症反应增强。研究显示~中国慢性阻塞性肺疾病总体患病率估计为13.6%，较十年前增长67%，成为最常见的慢性病之一，表明该病已成为一个重大的公共卫生问题。

肺癌与慢性阻塞性肺疾病有共同的遗传、易患因素，需科学诊断

1、疾病概述

肺癌是全球患病人数最多，恶性程度最高的肿瘤性疾病。数据表明，虽然近年来由于靶向药物的出现及非小细胞肺癌患者管理的改善，肺癌死亡率明显下降，2年相对生存率从34%增加到42%，但肺癌的死亡人数仍占全球癌症死亡人数的五分之一。

肺癌与慢性阻塞性肺疾病有共同的遗传、易患因素，大量的临床研究验证，慢性阻塞性肺疾病是独立于吸烟外发展成为肺癌的危险因素，而肺癌是慢性阻塞性肺疾病患者最重要的死因。

在一项涉及11888例肺癌患者的研究中，23%的患者在肺癌发病前有慢性阻塞性肺疾病病史，而在37605例对照组中，患肺癌的比例仅为6%。并且合并慢性阻塞性肺疾病的肺癌患者比不合并慢性阻塞性肺疾病的肺癌患者生存时间更短，这可能与慢性阻塞性肺疾病患者呼吸道症状掩盖肺癌表现。

容易导致漏诊及误诊有关，所以进一步研究慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的临床特点，寻找慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的危险因素及评估预后的指标，对慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的防治、改善预后有重要意义。

2、危险因素

越来越多的证据支持氧化应激、免疫功能障碍、肺部微环境、细胞外囊泡、表观遗传因素和潜在的遗传易感性参与了慢性阻塞性肺疾病和肺癌的发生发展。对于多种机制间的联系还没有明确的解释，推测它们之间存在着许多相互作用。其中氧化应激机制在肺部疾病中的作用已经明确。

吸烟或吸入PM2.5等有害气体会导致肺中活性氧和氮的积累，慢性阻塞性肺疾病相关的气道和实质损害、粘液改变、线粒体功能障碍和炎症可能会增强这种积累，导致机体不能驱逐致癌物质或对受损细胞作出反应，形成肿瘤微环境。

由此产生的氧化应激导致不可逆的细胞和DNA损伤，激活慢性阻塞性肺疾病相关慢性炎症的炎症通路和导致肿瘤发生和癌症进展的增殖通路。吸烟或吸入PM2.5等有害气体会导致肺中活性氧和氮的积累，慢性阻塞性肺疾病相关的气道和实质损害、粘液改变、线粒体功能障碍和炎症可能会增强这种积累，导致机体不能驱逐致癌物质或对受损细胞作出反应，形成肿瘤微环境。

由此产生的氧化应激导致不可逆的细胞和DNA损伤，激活慢性阻塞性肺疾病相关慢性炎症的炎症通路和导致肿瘤发生和癌症进展的增殖通路。肺癌作为慢性阻塞性肺疾病患者最重要的死因一直是肺部疾病研究的热点，近年来发现有慢性阻塞性肺疾病病史的患者发生肺癌的风险要高于无慢性阻塞性肺疾病病史的患者。

且在慢性阻塞性肺疾病基础上发生的肺癌早期诊断率低，生存时间短，所以寻找慢性阻塞性肺疾病基础上发生肺癌的危险因素及影响预后的预测性指标对于提高慢性阻塞性肺疾病合并NSCLC早期诊断率，改善预后显得尤为重要。

了解慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的临床研究进展，患者成年男性

国内外研究发现，慢性阻塞性肺疾病合并患者主要为男性，以65岁以上人群居多，每年吸烟支数≥300支患者的比例较慢性阻塞性肺疾病组明显更多，类型以小细胞肺癌为主，鳞癌多见，而非慢性阻塞性肺疾病肺癌则以腺癌常见。慢性阻塞性肺疾病组中分化和低分化病变的百分比高于非慢性阻塞性肺疾病组。

慢性阻塞性肺疾病合并肺癌常见PIK3CA突变，且在慢性阻塞性肺疾病相关鳞癌中还观察到KRAS突变并伴有Nrf2低表达，印证了有慢性阻塞性肺疾病背景的肺癌较单纯肺癌的抗氧化应激能力更弱。慢性阻塞性肺疾病合并肺癌组的肺功能分级以Ⅰ-Ⅱ级常见，一氧化碳弥散量（DLCO）较单纯慢性阻塞性肺疾病组明显降低。

有研究发现肺功能的变化与肺癌的发生相关，FEV1降低至预测的70%时男性患肺癌风险将增加2.23倍，女性患肺癌风险将增加3.97倍，即使FEV1下降至预测值的90%，男性肺癌风险也会增加1.3倍，女性肺癌风险则会增加2.64倍，可见FEV1降低与肺癌密切相关，尤其是女性慢性阻塞性肺疾病患者，相对较低的下降会导致患肺癌风险大幅增加。

慢性阻塞性肺疾病的特征之一是长期不可逆的气流受限，研究发现FEV1/FVC＜0.7是肺癌风险的独立预测因子，且与死亡率相关，这提示肺功能可以作为筛查肺癌高危患者的指标之一。研究发现不同程度的肺功能减退相关的肺癌发病机制可能不同，一项通过对不同程度肺功能减退的肺癌患者进行了多组学分析。

发现肺功能正常至轻度损伤的患者表现出以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）为主的通路激活来驱动肿瘤发展，而严重气流阻塞患者的基质通过纤维性细胞外基质（ECM）协调癌症相关信号，这为慢性阻塞性肺疾病合并肺癌发病机制的下一步研究提供了新的方向。

慢性阻塞性肺疾病合并肺癌患者生存期短，预后差，目前研究发现影响慢性阻塞性肺疾病合并肺癌预后的因素包括气流阻塞、慢性阻塞性肺疾病急性加重史、肺气肿、DLCO下降等。肺气肿的形成与基质金属蛋白酶MMP-9破坏肺泡间隔有关，由于基质金属蛋白酶MMP-9在肺中广泛上调。

所以肺气肿相关性肺癌具有更强的侵袭性，与淋巴血管侵犯和术后复发的发生有关。荟萃分析表明，同时存在慢性阻塞性肺疾病与肺癌患者较差的生存结局和术后较高的肺部并发症发生率相关，慢性阻塞性肺疾病的存在增加了支气管胸膜瘘、肺炎、长时间漏气和长时间机械通气的风险。

结语：慢性阻塞性肺疾病合并肺癌患者发病机制尚不完全清楚，预后差。寻找慢性阻塞性肺疾病基础上发生肺癌的危险因素及影响预后的预测性指标是临床急需解决的问题。慢性阻塞性肺疾病合并肺癌对社会造成极大的经济负担，目前发病机制不明，有待我们进一步研究。

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