结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据，结直肠癌已成为国内仅次于肺癌的第二大常见癌症，新发病例比例高达12%[1]。根据国家癌症中心公布的最新数据，中国结直肠癌新发病例占全部恶性肿瘤发病的9.87%；由结直肠癌导致的死亡病例占全部恶性肿瘤死亡的8.01%[2]。因此有效判断患者的预后风险、提高患者的治疗效果至关重要。
肿瘤微环境对肿瘤生长、代谢、转移等有非常重要的影响，甚至影响抗癌药物的治疗效果。其中，癌相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境的主要成分，负责协调与癌细胞的信息交流并表达多种与预后相关的标志物。越来越多的证据表明，基质特异性特征可用于结肠癌 (Colon Cancer) 的风险评估。同时，部分肿瘤和基质细胞之间的信息交流由外泌体完成，结肠 CAFs 来源的外泌体中包含的 ncRNA 可增强肿瘤细胞的增殖和干细胞特性，并与化疗耐药性相关[3]。
因此，最近发表在《Molecular Cancer》上的一项研究分别筛选了CAFs相关的特征基因集及CAFs来源的外泌体的特征基因集，上述特征基因具有对结肠肿瘤细胞的促迁移作用，与患者的不良预后相关[4]。
利用GeneChip Arrays高密度微阵列，分析结肠癌患者原发肿瘤CAFs细胞和正常组织NFs细胞的基因表达情况。对标准化后的表达信号进行差异分析，并对SAM和LIMMA两种算法筛选的基因取交集，从而得到一个包含596个蛋白编码基因集合，称为“CAF signature”。同时通过对比分析CAFs和NFs产生的外泌体情况，筛选得到包含67个基因的集合，称为“CAF-derived exosomes signature”。并在包含1,235个结肠癌样本的队列中验证筛选出的特征基因集合作为患者预后标志物的潜力（图1）。
01 比较CAFs与NFs的差异表达基因，筛选结肠癌患者预后标志物
研究者利用1,235名结肠癌患者的数据集对上述包含596个蛋白编码基因的“CAF signature”的预后价值及临床相关性进行评估。结果证明其可判断结肠癌患者预后风险，同时根据特征基因的表达水平，对患者进行 “特征基因评分”，并分为较低/较高风险组（图2A）。Kaplan-Meier 分析显示高风险患者的总生存期(OS)明显短于低风险患者(HR=2.20; p-value=8.34 E-15)（图2B）。
02 CAF 来源外泌体的相关基因特征的预后价值
细胞分泌的外泌体可作为癌细胞和基质细胞间通讯的重要介质。该研究通过基因差异表达信息筛选出一组CAF来源的外泌体的特征基因（CAF-derived exosomes signature）。上述基因的功能主要集中在细胞增殖、信号传导等与癌症进展和微环境调节相关的重要通路。经验证表明，“CAF-derived exosomes signature”可有效预测结肠癌患者预后（图2C）。Kaplan-Meier 分析显示高风险患者的总生存期 (OS) 明显短于低风险患者(HR=1.95; p-value=7.42 E-11)（图2D）。同时该研究还针对上述两组筛选出的基因的前50个基因的组合进行了分析，并在队列中证实其预测患者预后的价值（图2E-G）。
03 CAF相关基因表达特征在晚期肿瘤和 CMS4型肿瘤中的预后价值
按照临床分期将结肠癌病例队列（n=1235）分为早期阶段（I&II期，n=660）和晚期阶段（III&IV期，n=575），在对两组病例进行预后风险预测后发现，CAF相关基因表达特征与晚期结肠癌患者不良预后关联性更强（图3A-C）。同时在对队列中的病例进行分子分型后发现，CMS4型肿瘤的3种“特征基因评分”均高于CMS1-3型肿瘤，且CMS4型患者的CAF相关特征基因与不良预后关联性更高（图 3D-F）。
图3.CAF相关特征基因与不同阶段肿瘤的预后关联
结肠癌的复发转移风险是导致患者死亡的主要原因，因此筛选预测性生物标志物并关注患者预后至关重要。肿瘤细胞和周围基质，如CAF、巨噬细胞、免疫细胞等的相互交流，可导致肿瘤进展和治疗抵抗[5,6]。过往研究证实，肿瘤微环境激活对晚期结肠癌患者预后的影响更大。晚期患者的预后通常较差，因此针对微环境成分的新疗法将有助于其临床管理。
通过筛选CAF相关的差异表达基因，提供的新的生物标志物有助于根据肿瘤微环境差异对患者进行分类，进一步明确肿瘤患者的预后效果和治疗响应的异质性，并以此制定治疗方案来提高患者生存率。
参考资料:
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics : GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. Feb 4.
[2]国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组. 中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(,北京)[J]. 中国肿瘤,,30(1):1-28. DOI:10.11735/j.issn.1004-0242..01.A001.
[3] Herrera M, Galindo-Pumario C, García-Barberán V, Pea C. A snapshot of the tumor microenvironment in colorectal cancer: the liquid biopsy. Int J Mol Sci. ;20(23):6016.
[4] Herrera, M., Berral-González, A., López-Cade, I. et al. Cancer-associated fibroblast-derived gene signatures determine prognosis in colon cancer patients. Mol Cancer 20, 73 (). /10.1186/s12943-021-01367-x
[5] Melzer C, von der Ohe J, Hass R. Concise review: crosstalk of mesenchymal stroma/stem-like cells with Cancer cells provides therapeutic potential. Stem Cells. ;36:951–968. doi: 10.1002/stem.2829.
[6] Liu Z, Zhu Y, Xu L, Zhang J, Xie H, Fu H, Zhou Q, Chang Y, Dai B, Xu J. Tumor stroma-infiltrating mast cells predict prognosis and adjuvant chemotherapeutic benefits in patients with muscle invasive bladder cancer. Oncoimmunology. ;7:e1474317. doi: 10.1080/2162402X..1474317.
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