近日,国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准复星凯特生物技术有限公司申报的阿基仑赛注射液上市。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品,中国CAR-T细胞治疗行业必将迎来崭新的竞争格局。面临肿瘤不断突变,且难以控制,通过调节免疫,我们希望将癌变为一种慢性病,这需要我们为之持续努力。什么是免疫疗法?它是如何治疗白血病的?又面临着哪些瓶颈?
出品:格致论道讲坛
以下内容为上海市免疫学研究所科研副所长李斌演讲实录:
大家下午好,我是上海免疫所李斌,很高兴有这次机会跟大家见面。今天我分享的故事是CAR-T。
大家第一反应可能是什么是CAR-T?在跟大家讲什么是CAR-T之前,我想讲一些相关的有意思的故事。
这是今年夏天热播的一部电影,看了这部电影,我想大家可能有很多感触。因为这部电影讲的是大家最关心的医疗问题,同时医疗也是社会治疗的热点。特别是这个电影讲的是怎么治疗慢性白血病的故事。
实际上癌症在医疗界和科研界都是我们长期努力,希望攻克的方向。肿瘤最大的问题,简单讲就是劳民伤财。每个家庭或者社会上,如果有人得了肿瘤,最怕的就是肿瘤治疗、复发,以及可能伴随很多疾病的问题。
我们最关心的就是肿瘤能不能够被治愈。目前如果得了肿瘤,常规的方法不外乎三板斧,手术切除、放疗化疗,或者它们的结合。到好的三甲医院,主任就会跟你说这几种治疗方法。如果有的病人比较幸运,发现比较早,通过手术切除也许就可以治疗。不同肿瘤,根据不同的特点,可能要结合放疗和化疗。但最怕的就是这些方法都没有奏效。特别是扩散了,或者复发了,这是很难解决的问题。
我今天要跟大家讲的,就是除了上面三个方法之外,跟免疫系统,跟我们个体密切相关的免疫疗法。什么是免疫系统,每个人实际上都有一个免疫系统,免疫系统最基本的能力就是识别自我和非我。能不能利用免疫系统的这个特点来治疗肿瘤呢?虽然理论上可行,但又是很难的一件事,为什么?因为肿瘤来自我们自身,就是说它是我们自体,所以免疫系统是很难识别的。
但另一方面肿瘤也是非我,因为肿瘤细胞毕竟是突变的细胞,有很多和正常细胞不一样的地方。这些特性会给我们一些非常难得的机会。科学家们和临床医生们利用这种特性,寻找了各种各样的办法,希望能够治愈肿瘤。我今天讲的CAR-T,实际上就是利用这种特性的方法。
回溯到一百多年以前的免疫疗法,一位美国纽约的医生,他本科毕业于耶鲁大学,在哈佛医学院念的临床,后来到纽约做外科医生。 在外科的实践过程中,发现他治疗的第二个链球菌感染的病人,被链球菌感染以后,过程中肿瘤肉瘤反而越来越小。
他意识到也许这个感染对治疗肿瘤能提供方法,感染唤醒了免疫防御,因此我们就能靠感染免疫。于是他用了两种不一样的细菌结合,最初用活的细菌,毒性很大,后面就用了一些灭活的细菌,这就是用他的名字命名的Coley毒素,Coley毒素成功治疗了几百例病人。只不过这种毒素对有的病人有效果,有的病人没有效果。当时也不知道什么原因,随着他去世,这个方法再也没有得到推广,后来被更加标准化的化疗所替代。
半个世纪以来,免疫学一直在发展,包括发现了跟CAR-T直接相关的T细胞和B细胞。另外还有一些很重要的发现。比如上世纪70年代,美国肿瘤中心的科学家们,利用骨髓移植的方法,用非血缘关系的T细胞治疗肿瘤,是用T细胞杀伤肿瘤的经典的案例。
说到T细胞,大家可能好奇T细胞从哪里来的,这个T实际上是从英文里来的。这是一张典型的免疫系统的图,胸腺英文叫Thymus,取第一个字母,所以叫T细胞。它有很多功能,其中一个功能就是杀伤功能。
那另一方面免疫系统还有一些可以产生抗体的B细胞。CAR-T实际上利用的就是T细胞和B细胞的特点。B细胞可以产生抗体,这个抗体可以特异地识别它的抗原 ,T细胞才可以杀伤肿瘤,把这两个特点结合起来就可以治疗肿瘤了,这是一位天才的以色列的病理学家发现的。
这是一个简单的图例,B细胞的在这里面的抗体的主要功能就是特异性识别。如果肿瘤细胞,有表达一个特异的蛋白,能够被B细胞产生的抗体特异识别,然后利用这个特性,就可以把T细胞,特意的导向肿瘤细胞,这样就可以起到杀伤的功能。
起杀伤作用的就是T细胞,像一个车厢一样,它需要前面的车头把它带到肿瘤的部位,所以简单来讲这就是CAR-T的主要原理,但实际上真正原理要比这复杂得多。
这就是我刚才说的,把CAR和T结合起来的以色列科学家——Dr. Zelig Esshar 。他最初提出这个设想,希望能够结合这两个优势。B细胞产生抗体的特异性识别的优势,和T细胞的杀伤优势,组成嵌和的受体,然后把T细胞导向杀伤肿瘤。但这里面有很多技术性的挑战。比如说怎么把CAR 放到T细胞里面去。
用图示的方式来表示,就是说CAR上的抗体,可以装到T细胞,但是怎么装上,是有很多技术性挑战的。
有一个临床科学家叫Carl June,他实现了这一点,真正把这应用到临床上,为什么他能够做到这一点?他是在在宾西法尼亚,我以前工作的地方医学院病理系。他以前是部队的军医,为了解决冷战时核武器的杀伤,所以研究核辐射。
后来冷战结束了,他就攻克艾滋病感染的问题,所以他对艾滋病毒感染T细胞是非常了解,他就利用了艾滋病毒感染T细胞特性。因为艾滋病毒是直接感染T细胞,在体细胞里面生存。他把这个病毒改造了以后,装上CAR,就可以把CAR导入T细胞里。
另一方面T细胞像炸弹一样,要杀伤肿瘤,需要很多这样的细胞。有点像活的药物,可以让T细胞在体外大量的扩增,这也是他在实验室掌握的手段。
他本来是学病毒的,为什么会对肿瘤感兴趣?他夫人41岁的时候,不幸得了卵巢癌,经过各种各样的方法治疗,5年后还是去世了。另外他还有一个助理,也是我们当时一起合作的助理教授,得了胰腺癌。大家知道胰腺癌是癌症之王,是实体瘤,很难攻克,所以他就下决心希望能够把这个方法,用到肿瘤里面去。
他山之石,可以攻玉,免疫学最初能识别自我和非我也是从抗感染而开始的。但是现在我们希望把以前的发现用到抗肿瘤免疫里去。他和临床合作,把CAR装到T里面,然后大量的扩增,挽救了很多白血病病人。
这个小孩叫艾米莉,她五岁的时候得了白血病,后来经过治疗,可以看到她的头发在治疗过程中丢掉了。治疗中有很多副作用,但是更可怕的是她复发了,就是说没有更好的药可以治疗她这种白血病。
后来用细胞治疗的方法,把她的白血病从不可治的一种疾病变成了一种可治的疾病。我觉得这也就是CAR-T治疗,最神奇的地方,就是把不可能变成可能。
这种治疗是一种免疫疗法,也是一种活的细胞疗法。跟以前的药物疗法不太一样,药物毕竟是死的,而细胞是活的,它回收到体内以后,利用这个CAR,可以特异地识别这些白血病癌细胞,然后把癌细胞杀死。
艾米莉经过细胞治疗后癌细胞看不见了,五年后,她身上依然看不到癌细胞,她后来还得到了奥巴马的接见。但实际上背后的英雄是Carl June和他的基础临床团队,当然这其中还有许多其他科学家的工作。
美国的医药管理局,批准了CAR-T作为一种可以治病救人的正式疗法。很多小朋友,特别是得了B细胞白血病小朋友,就被这种疗法治愈了。以上就是第一部分关于CAR-T的免疫疗法。
现在,中国的医药管理局批准了四种可以在临床上做的CAR-T(临床试验)。但是接下来一个问题,前面介绍了CAR-T能治疗白血病。除了白血病,我们知道还有很多种肿瘤,包括前面说的Carl June的夫人,她得的是卵巢癌,还有他的助理得的胰腺癌。这些实体瘤有没有办法可以治愈?就是说能不能用CAR-T的方法或者其他免疫学的方法呢?目前还存在很多挑战。
尽管现在有很多尝试,但一方面实体瘤很难找到,不像B细胞有特异的细胞表面蛋白,叫CD19,抗原就特异地识别它和B细胞。但现在也有各种各样的方法,通过大规模的测序,通过计算机预测,我们可以找到这样的抗原。
另一方面在实体瘤的体内,扩增的的T细胞能不能到达那里?到那里能不能杀伤它肿瘤环境?其他的细胞会不会阻止这种杀伤,都存在很多的挑战。面对这些挑战,我们需要更多的研究。
但也有成功的例子,这是最近在纽约时报上报道的,也在《自然医学》上面有数据报道的,美国国立卫生研究院一个外科医生叫Rosenberg ,他治愈的一个乳腺癌转移的癌症患者。
黄色箭头指出,乳腺癌已经扩散到各个地方,用现在常规的方法是无法治疗的。于是他们就利用T细胞,首先找到我前面说的突变的、非我的东西,再利用计算机大规模的测序、预测,然后找到能够识别突变的特异的杀伤性T细胞炸弹,把这种炸弹在体外大量扩增,这都涉及到一些非常有挑战性的技术。
大量扩散以后,回收到体内很神奇,这个病人22个月以后再也没有看到任何的肿瘤细胞。这个治疗方法非常神奇,特别是有些肿瘤细胞已经扩散到很多地方,不是每个肿瘤细胞都能被T细胞识别,为什么也可以全部被杀死。这对病人当然是个很好的治疗方法,我觉得也是我们科研的魅力所在。这癌症中乳腺癌的例子。
那么这种疗法,我们能不能把它用到其他的肿瘤,特别是现在难以治愈的,比如大家都很怕的胰腺癌、胆管癌等,还有中国发病率比较高的肿瘤,像胃癌和发病率最高的肺癌,还需要进一步的研究。
我们日后希望现在发现的这些原理,最终可以治疗所有的实体瘤,把实体瘤从绝症变成可以治愈的疾病。我们的课题组也是一直围绕机理,做一些基础的科研,我们的思路借助了中国的一些传统智慧。中国传统智慧说上医医未病。还有一种,我们针对的不是不断突变的肿瘤,而是我们的免疫系统。
简单来讲,肿瘤是不断突变的,像孙悟空能72变,以前我们的策略是希望有一个炼丹炉,把它们控制住,把它们全杀死。但大家都知道,在太上老君的炼丹炉炼了七七四十九天以后,孙悟空炼出火眼金睛,最后跑掉了。
肿瘤突变以后,它已经难以控制。因此能不能利用免疫系统,通过调节免疫,像如来佛的手,孙悟空就算一个跟头翻十万八千里,他也翻不出你的手掌心。这样大家能够带瘤生存,或者与癌和平共处,把它变成慢性病,这是我们想做的事情。我们也利用肿瘤微环境的单细胞测序,利用炎症驱动肿瘤的调节,从各个方面在努力。
这是我们的课题组,除了基础的人员以外,还有很多临床医生。
我想对小朋友说,肿瘤是非常有挑战的课题,这里面有很多值得研究的地方。希望我们经过十年或者二十年的共同努力,能够把肿瘤变成慢性病。
大家可能觉得进步有时候非常慢,有时候又非常快,你不知道哪一天突破就会发生,这个需要我们大家的努力,也需要最优秀的学生,最优秀的科研人员和最优秀的临床医生,在实践中还需要企业家和政府管理者的共同参与,然后我们一起把这种新的疗法真正用到病人的身上,解决我们社会的痛点。
真正的药神不是一个人或者两个人,而是大家在一起合作的结果,也是社会的进步推动,让我们把以前的不可能逐渐变成可能。我希望有更多年轻的小朋友加入到我们的团队,免疫学我觉得是一个非常神奇的学科,但是需要大家把基础打好。谢谢大家!
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