导语：原发性乳腺神经内分泌癌是乳腺癌中较为罕见的癌种，其发生的概率较低，且诊断存在难度。且由于神经内分泌肿瘤标记物的免疫组化既不常规也不推荐，其发生率可能被低估。原发性乳腺神经内分泌癌是一种罕见的乳腺癌，小细胞型大多为ER阴性、PR阴性、三阴型，分化较非特指型神经内分泌癌、有神经内分泌的腺癌均更差。
一、原发性乳腺神经内分泌癌是一种特殊而且少见的乳腺癌类型，需警惕
1、神经内分泌肿瘤
神经内分泌肿瘤是一组异质性的恶性肿瘤，他们几乎可以起源于全身所有器官，尽管可以表现共的组织形态学和免疫分型特点，不同部位可表现出一些特异性特征，其临床特点和预后亦不相同。
神经内分泌肿瘤在几乎所有器官都可有发生，可以出现在中枢神经系统、呼吸道、喉、胃肠道、甲状腺、皮肤、乳腺和泌尿生殖系统中。胃肠道和肺是最常发生肿瘤的原发位置。神经内分泌肿瘤可产生大量CgA（嗜铬粒蛋白A）和5-HIAA（5-羟吲哚乙酸），可用于诊断，还可产生大量生物活性胺和肽。
如5-羟色胺、胰岛素、胃泌素、胰高血糖素、生长抑素、血管活性肠肽、生长激素、促肾上腺皮质激素、黑素细胞刺激素、胰多肽、降钙素、P物质、胰抑素等，导致相对少见但独特的临床症状。乳腺神经内分泌癌可偶尔由于异位产生促肾上腺皮质激素、去甲肾上腺素或降钙素，导致与激素高分泌相关的临床症状。
2、原发性乳腺神经内分泌癌
原发性乳腺神经内分泌癌是一种特殊而且少见的乳腺癌类型。其包括一组异质性肿瘤，特征在于存在细胞质神经分泌颗粒和免疫组织化学中神经内分泌标记物阳性。乳腺癌中的神经内分泌分化在1963年前从未被描述，直到Feyrter和Hartmann观察到乳腺粘液癌的银染色阳性。
1977年Cubilla和Woodruff发表了第一列病例，并创造了乳腺原发性类癌这一术语。1982年，由于神经内分泌颗粒在阳性修饰银染色和电子显微镜下可显示，Azzopardi等人将这些肿瘤称为嗜银性癌。
1985年，Bussolati等在这些肿瘤中发现嗜铬粒蛋白A染色阳性，为论证激素分泌的存在提供了确凿的证据。世界卫生组织（WHO）在《乳腺和女性生殖器官肿瘤的病理学和遗传学》中，将乳腺神经内分泌癌s认定为一个独特的实体。
并采纳Sapino等人提出的诊断标准：定义为神经内分泌标记物在至少50%的总细胞群中呈阳性染色的上皮起源的乳腺肿瘤，要求形态要与胃肠道和肺部中的神经内分泌肿瘤相似。并将神经内分泌癌分为以下四类：实体神经内分泌癌；小/燕麦细胞癌；大细胞神经癌。
WHO乳腺肿瘤分类将神经内分泌癌一称更改为具有神经内分泌特征的癌，包括神经内分泌肿瘤（分化好），神经内分泌癌（分化差）/小细胞癌，伴有NE分化的浸润型癌（非特殊类型、黏液性癌、实性乳头状癌）。并承认版本中50%阈值是任意定义的，取消了这一规定。新的标准认为只要有神经内分泌标记即可诊断，对表达NE的细胞所占的百分比不再做出要求。
3、诊断
乳腺神经内分泌癌的诊断只能由病理学家进行，因为临床表现和影像学表现与其他类型的乳腺癌没有区别。在许多情况下，乳腺神经内分泌癌表现为无痛、可触及的乳晕后肿块，并伴有继发性症状，如乳头收缩、深层组织固定、皮肤溃烂、淋巴结肿大或血性乳头溢液。乳腺神经内分泌癌的影像表现通常不具有特异性。
在超声中表现为边界清晰的肿块，常与纤维腺瘤、囊肿或乳腺内淋巴结相似，大部分内部低回声，并伴有一些后部声学增强，很少见到后部声影或囊性部分，与普通乳腺癌不同。普通乳腺癌在乳房X光摄影中往往边缘不清，并伴有相关的微钙化。
在钼靶摄影中表现为可能有部分模糊的高密度圆形肿块，边缘主要呈针状或分叶状，无恶性钙化。CT上可见到边界清楚的肿块，内部不均匀强化，没有内部退行性或者是坏死部分。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET-CT）上高代谢活性高。
除此之外，新型的生长抑素受体闪烁显像（SRS）技术或PET/CT与68镓标记的生长抑素类似物可用于检测分化良好的神经内分泌肿瘤，而18-氟脱氧葡萄糖PET-CT可用于检测低分化具有高增殖率的NEC，但是这些并不足以作为标准诊断。
因此，乳腺神经内分泌肿瘤的诊断主要依靠病理专家，并且只有通过分析芯针活检或手术获得的标本才能做出可靠的病理诊断，而细针穿刺细胞学不推荐使用，因为乳腺神经内分泌癌的细胞学特征与浸润性导管癌和导管内乳头状瘤相似，仅凭组织学很难以区分。
事实上当首次描述乳腺癌中的NE分化时，识别到的主要类型是分化良好的乳腺神经内分泌肿瘤，因为它们具有经典的细胞形态学特征，但它们在所有乳腺癌中占比例不高。NE标记物的表达是神经内分泌肿瘤最为突出的特征，包括突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白（CgA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、CK7和CD56（又名NCAM）等。有阳性表达即可诊断为乳腺神经内分泌癌。
二、乳腺神经内分泌癌患者应该如何治疗？手术为一线治疗，需治疗
由于缺乏大型临床研究，几乎没有针对乳腺神经内分泌癌治疗的标准化建议，大多数研究中的治疗与导管型乳腺癌的治疗方案类似，通常认为早期肿瘤，尤其是局限期的癌肿，手术为一线治疗。
手术方式较多有保留胸大肌、胸小肌的乳腺癌改良根治术，切除胸大肌、胸小肌的传统根治术、肿块扩大切除术、全乳房切除术、淋巴结清扫等，具体采用哪种手术方式就取决于肿瘤的位置和临床阶段。
紫杉烷和环类化疗是乳腺神经内分泌癌中常用的化疗方案。对于复发风险高的患者和局部晚期不能手术的NECB患者行辅助治疗和新辅助治疗。肽受体放射性核素疗法（PRRT）是一种肿瘤靶向性全身放疗，对于SSR阳性肿瘤，能够将放射性核素直接特异性地输送到肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞死亡，在常规化疗失败后可作为一线或二线治疗。
尽管生长抑素受体（SSRs）的表达已经在一部分Br-NETs中发现了，尤其是SSR2A的表达，这使生长抑素类似物的作用在Br-NETs的治疗过程中没有了特异性。目前没有发现针对乳腺神经内分泌肿瘤有效果的靶向治疗如生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽等）、mTOR抑制剂等对乳腺神经内分泌肿瘤也有效。
另外表达HER2+的乳腺神经内分泌癌十分稀少，但可以想象它与其他浸润性乳腺癌相似，对HER2阳性的乳腺神经内分泌癌考虑抗HER2治疗。激素受体阳性的患者可针对性采用激素治疗。
结语：免疫检查点抑制剂（ICIs）在过去十年中对许多难治性癌症的治疗带来了突破性进展。乳腺神经内分泌癌的最佳治疗需要同时考虑神经内分泌和非神经内分泌乳腺特征。由于缺乏足够多的可靠可用数据，目前大多数专家组建议主要根据导管癌指南进行治疗。还急需更进一步的调查研究。
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