疫情肆虐下,全球新冠疫苗研发进展如何?路线是怎样的?哪家最安全有效?斯坦福免疫学博士如是解析! -09-18 23:11 来源: 和讯名家
导读:不能简单判断某种路线“最为有效”,因为有效性是看实验结果数据。既然疫苗开发不一定都有效,多重路线同时开发、同时进行,是希望最终加大疫苗的成功率。
来 源丨21世纪经济报道(ID:jjbd21)
作 者丨特约记者房珊珊
编 辑丨李艳霞
图 / 视觉中国(000681,股吧)
全球新冠确诊病例数仍在快速攀升。美国约翰斯·霍普金斯大学9月17日发布的疫情统计数据显示,全球累计新冠确诊病例超过3000万例。
疫情肆虐下,对新冠疫苗的冀望越来越大。目前,全球新冠疫苗研发进展如何?疫苗能否满足大流行阶段注射最大需求?特殊人群如婴幼儿等能否注射?斯坦福大学免疫学博士黄璜近日接受21世纪经济报道记者采访,就这些普遍关心的疫苗问题谈了自己的看法。
21记者梳理多方资料发现,从全球一众大型医药巨头如辉瑞、莫德纳、强生、阿斯利康,高校如牛津大学,到各国政府等,积极推动新冠疫苗前进,呈现校企合作、多国合作状态。
尽管跟疫情赛跑,但安全性和有效性才是疫苗能否成功上市的衡量标准。阿斯利康于9月8日宣布,由于受试者出现不良反应,暂停所有第三阶段临床试验。业内人士指出,暂停是常规流程,何时继续取决于独立委员会调查结果。同日,全球9家制药巨头发表联合声明,声称坚持“科学性第一”。
可以预见的是,此轮新冠疫苗竞赛,即使有胜利者经过监管部门批准上市,但疫苗的长期有效性将成为科研界的重要研究议题。
领跑巨头解析,多国合作是趋势
图 / 视觉中国
一款疫苗从诞生到批准,通常分为四个阶段:临床前、第一阶段、第二阶段、第三阶段以及监管部门批准后的第四阶段。
黄璜称,严格意义上来说,第四阶段临床试验也称为上市后监督阶段,目的是观察药物对更大人群的长期影响。在第四阶段,医生已可以向目标人群开注射处方。
从疫苗研发平均年限来看,研发到上市过程耗时长达10—。但随着生物分子技术等进步,疫苗开发年限已逐渐缩短至5年,这次新冠疫苗的研发更是举全球之力加速进行。
尽管全球超过100家药企加入新冠疫苗研发的队伍中,但进入研发后期(第三阶段)的新冠疫苗企业,不超过10家。
世界卫生组织9月的最新数据显示,包括阿斯利康(AstraZeneca)、康希诺(CanSino)、杨森制药(Janssen)、科兴控股(Sinovac)、国药集团(Sinopharm)、莫德纳(Moderna)和辉瑞(Pfizer)等都在前列,一共9家。
(图片来源:世界卫生组织)
国内药企包括康希诺(CanSino)、科兴控股(Sinovac)、国药集团(Sinopharm)三家,外国药企则有美国辉瑞(Pfizer)、莫德纳(Moderna)、强生(Johnson & Johnson),大型英瑞合资企业阿斯利康(AstraZeneca),以及德国的默克(Merck)、生物制药新技术公司(BioNTech)。
但上述企业并非单独对疫苗进行攻坚,例如像阿斯利康是跟牛津大学共同研发,莫德纳跟美国过敏和传染病研究所(NIAID)合作,而辉瑞则跟生物制药新技术公司、复星医药(600196,股吧)在中国形成新冠疫苗战略联盟。
截至北京时间9月17日,上述研发新冠疫苗的美国药企尚未有疫苗被FDA批准面市,但均已处于三期临床实验阶段。
多种开发方式,并无某种特别有效之说
21记者统计发现,当前进入后期(第三阶段)的几种疫苗,主要为以下三类开发方式:
第一类是:灭活疫苗(Inactivated),例如,国药集团中国生物北京生物制品研究所的制品为该类;这也是最为传统、技术最为成熟的疫苗制备方法,即培养病毒,再用“杀死”的病毒注入体内。
第二类是:非复制性病毒载体(Non-replicating viral vector),像由中国工程院院士、军事科学院军事医学研究院研究员陈薇团队领衔研发的疫苗Ad5-nCoV就属于这一类,阿斯利康也采取这一路线。是把没有毒性的腺病毒作为载体,装入蛋白基因,再注射到体内。
第三类是基于RNA的疫苗(RNA-based)。今年3月初,美国首家在人体进行疫苗一期实验的生物制药公司莫德纳(Moderna),就是采用这一开发平台,其候选疫苗为其mRNA-1273。
斯坦福大学免疫学博士黄璜在接受21世纪经济报道记者采访时表示,这一路线本质是给人体注射编码抗原的核酸(DNA/RNA),从而产生抗体。这种路线最快的原因是只要知道分子序列即可,“制备方便,容易大规模批量生产,并且成分相对简单,相对安全。”
尽管研制方式众多,但宾夕法尼亚大学医学院儿科学教授、美国食品药品监督管理局(FDA)疫苗咨询小组成员保罗·奥菲特(Paul Offit)博士在接受媒体采访时表示,坚决反对被问及像“目前正在开发的疫苗哪种最有可能成功”这类问题。
黄璜博士告诉21记者,不能简单判断某种路线最为有效,因为有效性是看实验结果数据,既然疫苗开发不一定都有效,多重路线同时开发、同时进行,是希望最终加大疫苗的成功率。
从美国食品药品监督管理局(FDA)来看,其在6月30日指南中明确表示,申请方需要提供安慰剂对照试验数据,表明疫苗对COVID-19的有效性至少为50%,才能获得授权使用。
黄璜指出,这一比例实际上已就疫情流行性这一特殊时期进行了调整,一般有效性比例需要60%-70%。
有效性是什么意思?简单而言,就是注射疫苗后对人体的保护程度如何。100%有效意味着打了疫苗后100%不会得病。但事实上,疫苗并不是完美的,这也是为什么奥菲特博士建议,即使接种疫苗的患者也需要通过戴口罩、保持社交距离等来避免感染,并将其结果与接受安慰剂的人进行比较。
在高风险国家招募志愿者,已提交儿童测试计划
除了有效性之外,安全性是疫苗临床实验的又一重要目标之一。并且随着临床阶段越往后,需要的志愿者数量就越大。
第三阶段临床实验目标之一就是评估更广泛人群的疫苗安全性,因为某些罕见副作用可能不会在早期阶段测试的较小对象组中出现。
因此,第三阶段往往需要30000人参与,并且数月才能完成。证明该疫苗至少在1.5万至2万人中是安全的,并且至少在一定时间范围内是有效的。完成第三阶段试验后,即可提交监管部门进入审批环节。
当前,一众进入第三阶段实验的药企均已进行志愿者招募,并着重在高风险高感染率国家。
21记者从辉瑞官网看到,辉瑞在美国预计招募3万名志愿者,年龄在18-85岁之间,参与临床2/3期研究,全球则有120个招募点。莫德纳三期临床实验阶段则在美国境内招募3万名志愿者。
强生三期临床实验则预计从美国及全球共180个点,招募6万名18岁以上的健康成年人,这是目前为止测试新冠病毒疫苗的最大群体试验。
据强生拉丁美洲医疗事务副总裁Josue Bacaltchuk透露,海外志愿者招募会占到1/3,主要包括巴西、哥伦比亚、墨西哥,以及智利、阿根廷和秘鲁。当前从全球感染新冠人数总数前十的国家当中,南美洲占据了一半,巴西、哥伦比亚、阿根廷、墨西哥和秘鲁皆在其中。
(截至9月12日,数据来源:Worldometer)
黄璜告诉21记者,选择感染率高的国家进行志愿者招募是合理的,因为实验数据的收集将会更迅速,有助于判断疫苗的有效性。“高风险区域意味着普通人群具有较高的感染概率,容易在短时间内对比实验组(注射了疫苗)和对照组(注射了安慰剂)的感染情况是否有差别。“如果在低风险国家做测试,可能2个月才收回20份数据,速度会慢很多。”
伴随一众疫苗第三阶段临床实验的同时,儿童、孕妇、哺乳期妇女等特殊群体对新冠疫苗的测试也成为提上议程的话题。
已知的是,辉瑞和BioNTech正与FDA商讨开始在儿童中测试COVID-19疫苗,预计将会在年龄较大的青少年群体中测试,然后到年龄较小的青少年,最后到儿童。
辉瑞疫苗临床研发高级副总裁比尔·格鲁伯(Bill Gruber)接受路透社采访时透露,已经有迹象表明,与成年人相比,年轻人对疫苗的反应会更高,例如手臂酸痛和发烧。因此,正在向FDA提交安全性数据,并制定针对儿童的测试计划。
美国知名传染病专家、美国国立卫生研究院传染病研究所所长福奇博士(Dr. Anthony Fauci)接受ABC采访时表示了乐观,他认为,如果过程正确,对儿童群体注射疫苗的测试可能会赶得上成人,“没有理由不相信成人和儿童不能同时买到一种疫苗。”
黄璜告诉21记者,婴幼儿群体、孕妇等特殊群体无论是在疫苗实验,还是用药实验过程中,都有专门分群体测试的。此次疫情中,尽管有数据表明婴幼儿感染症状不那么严重,但婴幼儿免疫系统更加脆弱,一旦出现其他不良反应,可操控的余地更小。
从9月9日美国公共卫生服务部(HHS)颁发关于新冠疫苗操作指南的一个细节可以看出:持牌药剂师对3岁或3岁以上的人群进行COVID-19疫苗接种。这意味着,至少3岁以下儿童不在当前考量范围内。
专家:单个药企产量无法满足所有需求
8月11日,俄罗斯总统普京宣布,俄罗斯卫生监管机构批准了全球首例新冠疫苗。这款疫苗的研发机构是加马列亚流行病与微生物学国家研究中心(Gamaleya Institute),并将其命名为史普尼克V。史普尼克是1957年10月前苏联发射的第一颗进入行星轨道的人造卫星。据塔斯社报道,越南很快同意购买5000万至1.5亿剂。
由于该疫苗批准之前并未进行第三阶段临床实验,曾被疫苗专家批评此举冒险。按照最新消息,俄罗斯将在4万名志愿者上进行三期试验。
葛兰素史克疫苗部门副总裁、科学事务和公共卫生总监伦纳德·弗里兰德(Leonard Friedland)博士在接受媒体采访时提到,最好希望上述疫苗都能成功,毕竟,疫情“大流行”情况下,全球70亿人都有接种的可能性,但是“没有任何一家制造商,能够为70亿人提供足够的剂量。”
确实如此。
21记者查阅发现,按照辉瑞公司最新进展显示,假设临床成功,辉瑞和BioNTech有望最早在10月提交至监管部门审查,如果获批,底能提供多达1亿剂,到底提供约13亿剂。
莫德纳官方则表示,开始公司有望每年提供约5亿剂,最高可达10亿剂。另一美国制药巨头强生此前曾表示,如果疫苗效果良好,到明年4月份预计可以生产6亿至9亿剂。
那么,新冠疫苗价格如何呢?
现有公开消息显示,数家企业公布的价格从几美元到几十美元不等。阿斯利康和牛津大学的疫苗价格披露为“几美元”。莫德纳疫苗价格小批量将在每剂32至37美元,高于辉瑞、BioNTech跟美国政府达成的每剂19.5美元价格。
黄璜指出,本身疫苗生产的成本取决于剂量(需求)。价格范围主要跟政府是否资助、生产剂量多少等多个因素相关。这次新冠疫苗从普通民众身上所赚取的利润并不高。
这是因为早在3月,美国国会两党一致同意通过了《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》(简称CARES),这意味着只要在美国国内购买私人保险的民众,无需担心价格。因此,辉瑞、BioNTech公司公布的价格是与美国联邦政府谈判达成购买协议的价格。
毫无疑问,新冠疫苗面临的是一个极为庞大的市场,前提是全球有70亿人需要注射。按照精品投行Evercore ISI分析预测,新冠疫苗的总市场价值将达到1000亿美元,税后利润将达到400亿美元。
黄璜表示,这背后体现出药企竞赛的商业考量所在。尽管利润不高,但只要被证明安全性和有效性兼具的疫苗首个批准上市后,将会迅速占领市场,具有先发优势。而第二款上市的疫苗,必须在例如有效性上证明高于第一款,或者产量更高等,才会成为优先选择。
九巨头联合声明科学性第一
就在9月8日,研发进展位居前列的阿斯利康宣布暂缓所有第三阶段实验,原因是有志愿者出现“严重不良反应”。
阿斯利康公司官方表示,已按照人体试验规定触发“紧急暂停”指令,并将由第三方独立机构审查目前已获知的试验数据,分析该名患者出现严重不良反应是否与新冠疫苗直接相关或无关。
美国国立卫生研究院所长弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins)随后9日在美国参议院听证会上也表示,一旦独立调查委员会证实不良反应是由疫苗引起的话,数百万剂(疫苗)将“被丢弃”。有业内人士指出,委员会审查包括深入研究患者的病史、疾病发生的时间和生物学疫苗等。
这是否意味着该疫苗不够安全呢?
黄璜告诉21记者,“暂停指令”是必须对外公布的,但患者具体情况因为隐私等原因可以不对外公布,这种暂缓也并非“史无前例”,在疫苗研制过程中和普通药物研发中是经常发生的。
然而,就在9月7日,白宫新闻发布会上美国总统特朗普表示“某个特殊日子之前”疫苗应该可以大规模投放。与此同时,美国疾病控制与预防中心(CDC)则要求各州政府随时做好投放、分发准备,这被认为是特朗普政府在释放政治信号:大选之前要进行投放。
目前,进入EUA阶段的药企尚未出现,因此引发民众担心:是否会提前为了大选而投放?
黄璜指出,美国政府要求投放、CDC要求各州做好投放准备以及FDA是否批准,需要分别看待。
首先,CDC要求各州做好分发、投放,乃至建立冷藏储存库等措施是合理的,因为这本身需要一定时间准备,不可能一蹴而就。疫苗的运输、存储、投放等每一个环节,都有可能发生问题,早准备是正确的。事实上,已有疫苗在进行制备了,一旦三期临床数据是被证明有效的话,这批制备的疫苗是可以随时投放的。因此,相应的配套环节不可缺失。
其次,不得不提到FDA的一个机制:紧急授权使用(Emergency Use Authorization ),属于在第三阶段和上市后监督(第四阶段)中间阶段。让可靠疫苗进入快速通道,允许在一部分需要人群中进行注射。
尽管该机制一般用于特殊大流行病爆发时期,属于在大流行压力下的一种特殊行为。但黄璜表示,这需要药企完成或部分完成第三阶段实验,获得一定量的实验数据结果,证明疫苗有效性,才可进行下一步。即使FDA利用紧急授权批准疫苗上市,但该疫苗能持续多久有效,人体的免疫记忆能持续多久,都将是科研界持续关注的议题。
就在阿斯利康宣布暂停第三阶段实验的当天,阿斯利康、生物制药新技术公司、葛兰素史克、强生、默克、莫德纳、辉瑞和赛诺菲等九家制药企业的CEO发出联合声明,作出了致力于坚持科学过程完整性的统一承诺。
(辉瑞官网,联合声明截图)
声明如果用一句话概括,那就是:直到证明疫苗是安全、有效的,才会寻求政府对其开发疫苗的批准。
本期编辑 陈思
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(责任编辑: 张洋)
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