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RBD患者会出现以视空间能力与执行功能下降为主要表现的认知障碍，其病理机制可能与α-突触核蛋白有关。然而一些纵向研究显示，患者的执行功能障碍更为明显。电生理研究显示，无论患者清醒或是处在REM期，患者的皮层电活动减慢。这种功能障碍支持神经变性和认知下降是同步的。神经影像学研究显示的黑质纹状体多巴胺能系统损伤程度可能有助于评估患者短期内疾病转化的风险。
RBD发现史
1986年，Carlos Schenck等第一次描述了一些患者在快速眼动期（REM）出现了行为异常。通过肌电图检测，这种行为异常伴随着下颏和肢体的失张力发作。这种行为异常会在梦境实现时造成自己及同床者受伤。此后，这种行为异常被命名为快速眼动期睡眠障碍（RBD）。
在此后的十年内，同一个研究小组对33名RBD患者进行了纵向研究。在3.7年里，随访的29名RBD患者中的11名最终进展为帕金森病（PD）。在此后的中，随访的26名患者中有21名（80.8%）进展为神经系统退行性疾病，尤其以α突触核蛋白病多见。从RBD的病名诞生后的30多年里，RBD是神经系统退行性疾病的前驱期这一观点也逐渐被认可。
在第三版国际睡眠障碍分类中，RBD被定义为一种REM期梦境实现时出现暴力行为的失张力发作。目前根据一项多导睡眠监测研究统计结果，一般人群中RBD的患病率约为1.06%。如果没有其他疾病我们可以认为RBD是原发性或特发性，如果是由其他神经疾病引起的则归为继发性。但是“特发性”一词可能并不合适，因为绝大多数患者都会在十年或者更长的时间里进展为神经系统退行性疾病。因此，孤立性RBD（isolated RBD，iRBD）可能是一个更合适的命名，因为这也可能指向了神经系统退行性疾病的前驱期。近期一项荟萃分析研究发现，RBD出现后5年内有33.5%患者进展为神经系统退行性疾病，10.5年后这一比例将上升至82.4%，后这一比例高达96.6%；所有患者中43%患者进展为PD，25%患者发展为DLB，其余患者进展为其他类型痴呆或多系统萎缩（MSA）。
结合既往的研究结果，目前寻找到一个敏感的、可以预测疾病转化时间的生物标记物是非常重要的。如果能将患者疾病所处阶段和病理进程关联起来那将会是非常理想的。
RBD的神经心理学特征
几项研究调查了iRBD的神经心理学功能障碍，指出iRBD患者的认知功能障碍与DLB类似。
Massicotte-Marquez等发现iRBD患者中有很高的比例存在轻度认知障碍（MCI）。这些患者在神经心理学检查中的注意力、执行功能和言语记忆方面表现较差。Ferini-Strambi等对17例iRBD患者进行了研究，研究结果显示患者的视空间能力和视觉学习能力都出现了下降。一些研究显示，患者的视空间能力和视觉学习能力的下降可能与α突触核蛋病有关。但是其他研究并未发现显著区别。此外，文献倾向于支持iRBD患者在注意力、执行功能、情境性语言记忆和非语言记忆方面存在功能下降。
上述横断面研究的不一致可以解释为不同研究的认知测量方式的不同以及无法实现iRBD患者的预先分类（哪类患者会进展为PD、DLB或MSA，以及哪类患者不会进展为其他神经系统变性病）。
目前有6项纵向调查研究评估了神经心理学特征作为预测疾病转归标准的可能性，具体见下表。
轻度认知障碍（MCI）目前被认为是可以预测RBD向神经系统退行性疾病转化的标志物。
RBD患者会出现轻度认知障碍，而这种症状往往不会影响正常的工具性活动。一项横断面的研究显示，患者的认知障碍常表现在记忆障碍、执行功能障碍和视空间障碍。据统计，33%-50%的RBD患者出现MCI，而睡眠健康人群的MCI患病率仅为8%。
一项纵向研究招募了1280例RBD患者并随访了4.6年。研究结果显示，平均每年会有6.3%患者进展为神经系统变性病。在基线时是否存在MCI有助于识别患者是否会发展为痴呆。
总之，很多研究报告了iRBD患者会出现认知功能损伤，而一些横断面研究发现认知损伤表现在记忆力、执行功能、视空间障碍上。
然而，纵向研究提出了神经心理学功能情况作为神经系统退行性疾病的标记物与疾病进程的关系。研究也强调了只有执行功能才可以作为一个明确的标记物，特别是在DLB。此外，MCI可以预测iRBD患者的痴呆进展。
图1 RBD患者的认知障碍相关研究结果
脑电特征
脑电图可能是评估生理及病理状态下大脑机制的最佳手段，源于它的客观性。
清醒期脑电图标记物
自学界开始关注RBD患者的皮层脑电图（DDG）变化以来，多位学者报告在每个皮层区域都发现了θ波活跃与β2波抑制的现象。这些发现意味着其可能是神经退行性疾病前驱期的标记物。θ波的活跃可能与早期痴呆有关。还有一些证据证明了脑电速度的减慢与蒙特利尔认知评估（Moca）评分有关，其研究者认为脑电速度的减慢可以作为认知下降的标志。
此外，δ和θ带也可以作为DLB与阿尔茨海默病的鉴别诊断方法之一。
睡眠结构
存在RBD的神经系统退行性疾病患者的睡眠结构改变也需要我们去重视。从神经功能方面讲，脑干和中脑控制睡眠节律和睡眠周期。而α突触核蛋白的异常聚集影响了神经功能，进而影响了睡眠稳定性和各个睡眠阶段的平稳过渡。RBD患者所有睡眠阶段的时长都比健康人群更短。患者REM期和慢波睡眠期（SWS）的睡眠稳定性都较差。
快速眼动睡眠期肌肉迟缓障碍标记物（Biomarkers in REM sleep without atonia）
RBD的一项重要诊断依据是多导睡眠监测下REM期患者肌紧张程度和肌肉活跃度增强。而另一项研究显示iRBD患者无论是REM期还是非快动眼期（NREM）都会出现肌肉活跃度增强。
一项纵向研究显示，REM期脑电图监测可以预测患者疾病转化的轨迹。研究结果显示强直性肌电活动预测25%患者会在2.1年内进展为神经系统退行性病变，75%患者会在7.2年内进展为神经系统退行性病变。
需要强调的是，强直性肌电活动越强，意味着患者向PD进展的风险越高。即使时相性肌电活动对于iRBD 确诊5年后疾病转化风险的预测较好，但是疾病的4年内EMG的预测效果并不理想。此外， 时相性肌电活动活跃程度越高，iRBD患者向DLB进展的可能性也越高。
图2 RBD患者脑电图相关研究结果
神经影像学特征
近年随着神经影像学的发展，RBD的影像学特征也在逐渐明确。
目前RBD的神经影像学评估主要分为3种方式：
1.通过神经影像学生物标记物评估黑质外损伤（Braak分期 1-2期）。
2.通过神经影像学标记物评估黑质损伤（Braak分期 3-4期）。
3.通过神经影像学标记物评估大脑网状结构的活跃程度（Braak分期 5-6期）。
通过神经影像学评估可以更好地预测RBD向变性病转化的趋势，为早期的神经保护治疗提供参考。
图3 Braak分级和神经损伤的对应关系
黑质外损伤
➤心肌123I-间碘苄胍（MIBG）扫描
目前已经有很多研究证实了MIBG摄取和iRBD的关系。大量证据显示，iRBD患者的心脏/纵膈比和123I-MIBG的清除率较健康人更低。iRBD两项数值异常的比例在82%-100%。
➤NM-MRI（黑色素敏感核磁）
最新的黑色素敏感核磁（neuromelanin-sensitive magnetic resonance imaging，NM-MRI）研究结果显示，存在RBD的PD患者的蓝斑信号减低。然而不存在RBD的PD患者以及健康人群并不存在这种现象。
黑质损伤
多巴胺转运体显像（DAT-SPECT）是一项可以监测黑质纹状体变化和iRBD患者早期向α突触核蛋白病转化风险的监测手段。在PD和DLB患者中，DAT-SPECT可以检测到纹状体的摄取减低，而这一现象意味着多巴胺能神经元退化。一些经颅超声和头颅核磁等影像学研究验证了iRBD患者早期会有黑质损伤。
皮质损伤
在Braak 5-6期，α突触核蛋白的异常聚集会扩散至颞叶间皮质和新皮质，神经病理损伤会直接造成认知下降。 然而一些神经影像学评估工具，如脑灌注CT（perfusional SPECT）、代谢成像（metabolic Imaging）和功能核磁(fMRI)结果都证实了脑皮质损伤可能早于 frank痴呆和PD前驱期。因此，如果能明确大脑网状结果的改变（比如灌注成像和功能核磁改变）和早期α突触核蛋白异常聚集的关系，对于临床会有很大帮助。灌注CT、正电子成像术（PET）和功能核磁对于局部脑血流、代谢改变和皮层网状结构的检测可能会是皮层损伤的神经影像学标志物。
➤局部脑血流量改变
3项研究显示，iRBD患者额叶、颞叶和顶叶会出现低灌注的现象。与此同时，iRBD患者的海马区、壳核以及桥脑相较于健康人群也会出现低灌注的情况。
➤代谢异常
一项研究显示，iRBD患者会出现代谢改变，后枕区、颞叶显示低代谢而海马体、海马回、扣带回、运动辅助区和桥脑显示高代谢。
➤功能连接改变
不同区域的血氧水平改变或许可以在一定程度上反映功能连接的情况以及不同脑区之前协调运作的程度。两项横断面研究显示，不同的iRBD队列中，基底节网络连接都会存在改变。Rolinski等的研究显示，RBD患者出现基底节网络连接改变的敏感性为96.2%，特异性为78.3%，曲线下面积为0.92。
图4 RBD的神经影像学特征
讨论和总结
目前RBD的临床症状及其病理机制已经逐渐在明确，多数研究支持RBD与神经系统变性病存在相关性。一些研究也证实了RBD向神经系统变性病转化的趋势，但是其“金标准”尚待明确。
图5 RBD相关纵向研究结果
➤RBD是一种发生在快动眼期（REM）的睡眠障碍，其特征是REM期睡眠时表现出肌肉迟缓障碍。
➤没有合并其他疾病且没有明确证据指向其继发于其他神经系统疾病的RBD被定义为孤立性RBD（iRBD）。
➤iRBD目前被认为是神经系统退行性疾病的前驱期，尤其是帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）。因此，我们需要更多针对可以预测疾病转归生物标记物的纵向研究。
➤一些研究报告了iRBD的神经心理学障碍情况，尤其是执行功能和视空间障碍。然而纵向研究结果表明只有执行功能障碍会增加疾病转化的风险。
➤轻度认知障碍（MCI）会出现在大约33%-50%的iRBD患者中。MCI的出现有助于识别哪类患者会更早出现痴呆。
➤iRBD患者清醒时脑电图和REM期脑电图有助于识别iRBD患者的长期转化风险。
➤快速眼动睡眠期肌肉迟缓障碍标记物对于疾病转化也有很好的提示作用。高比例的强直性下颏肌电图有助于预测RBD向PD转化的风险。
➤神经影像学特征与Braak 模型的对应关系有助于识别iRBD向哪种疾病转化（比如PD和DLB）。
➤神经影像学下黑质损伤和多巴胺能神经元的凋亡对于监测疾病进程和预测RBD的转化是非常重要的。值得关注的是，多种评估方式相结合比评估单一因素（黑质外，黑质和皮层损伤）更有前景。
➤目前关于神经心理学、电生理学和神经影像学的纵向研究结果是有限的。除此之外，目前没有任何一个明确的可以预测RBD向哪种神经退行性疾病（比如PD、DLB和MSA）转化的生物标记物是令人满意的。
医脉通摘译自：Luigi Ferini-Strambi, Elisabetta Fasiello, Marco Sforza, et al. Neuropsychological, electrophysiological, and neuroimaging biomarkers for REM behavior disorder. Expert Review of Neurotherapeutics, . DOI:10.1080/14737175..1640603
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