指南更新
本文将为大家梳理新版指南中免疫治疗在晚期食管癌二线的更新要点，供各位读者参考。
注：新版指南对于远处转移性食管癌的二线及以上治疗的分层因素有所改动，由“PS=0-1和PS≥2”调整为“PS=0-2和PS≥3”。本文将按照此新分层因素展开叙述。
三大药物地位突显
免疫治疗成为标准治疗
在食管癌领域，多项III期临床研究均证实，免疫检查点抑制剂在转移性食管癌二线治疗中对比化疗取得了令人鼓舞的疗效。基于这些临床研究，本次新版指南对于免疫治疗的推荐成为一大亮点，卡瑞利珠单抗为I级专家推荐方案，帕博利珠单抗同为I级推荐，但限制CPS≥10的人群，纳武利尤单抗为II级推荐1。
从食管癌的分型来看，以中国为代表的亚洲国家和其他地区有很大的不同。中国患者90%以上都是食管鳞癌，而欧美地区的患者则大部分是食管腺癌。即使同为亚洲食管癌发病率较高的国家，中国和日本在很多方面也存在显着差异。这就提示我们，不同国家间，食管癌的分型、遗传变异和诱发因素都有显着差异，而不同的免疫治疗药物也存在差异。因此，指南对免疫治疗药物的推荐级别和证据级别都需要有针对中国食管鳞癌的大型随机临床研究。
1卡瑞利珠单抗I级推荐（鳞癌，1A类证据）
从本版指南的具体更新来看，对于“PS=0-2”的患者，I级专家推荐方案新增卡瑞利珠单抗（鳞癌，1A类证据）。
该推荐主要是基于随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究ESCORT研究结果2，作为在中国晚期食管鳞癌患者中开展的首项、最大样本的针对免疫检查点抑制剂的研究，ESCORT研究共纳入457例一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者（卡瑞利珠单抗组和化疗组分别为228例和220例），分别接受卡瑞利珠单抗单药治疗（200 mg，每2周给药一次）或研究者选择的化疗方案治疗：多西他赛（75 mg/m2，每3周给药一次）或伊立替康（180 mg/m2，每2周给药一次）。结果显示，与化疗相比，卡瑞利珠单抗可显着延长患者的中位生存期（mOS，8.3个月对6.2个月），降低死亡风险近30%，提高客观缓解率（ORR，20.2%对6.4%），延长应答持续时间（DoR，7.4个月对3.4个月），并且无论PD-L1表达状态，食管鳞癌患者相比化疗都可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。在安全性方面，卡瑞利珠单抗的耐受性良好，安全、可控。卡瑞利珠单抗组≥3级药物相关不良事件（TRAE）发生率仅为化疗组的1/2（19.3%对39.5%）。
在研究方案上，ESCORT研究也充分考虑了中国食管鳞癌晚期一线治疗多采用紫杉醇治疗，二线化疗对照药物上选择多西他赛或伊立替康，更适合中国的临床实践。综合以上所述，新版指南发布会上专家们表示，ESCORT研究堪称中国食管鳞癌免疫治疗的里程碑研究。
2帕博利珠单抗I级推荐（鳞癌，PD-L1 CPS≥10，1A类证据）
帕博利珠单抗（鳞癌，PD-L1 CPS ≥10，1A类证据）由旧版指南中的III级专家推荐“晋升”为I级专家推荐，证据级别也由2B调整为1A。KEYNOTE-181研究3中证实，相较标准化疗，帕博利珠单抗可显着改善既往接受过一次系统性治疗的转移性食管癌PD-L1阳性（CPS≥10）患者的OS。然而，KEYNOTE-181的研究中同时入组了鳞癌和腺癌患者，并且仅在CPS≥10的食管鳞癌患者中获得了阳性结果。因此，FDA根据KEYNOTE-180及KEYNOTE-181审批的适应证也仅是针对接受过一线治疗后病情进展，且PD-L1阳性（联合阳性分数：CPS≥10）的复发性、局部晚期或转移性食管鳞癌患者。在线上发布会上，专家们指出，帕博利珠单抗在后期补充的中国扩展队列的研究中，入组的中国患者数量相对有限，仅在一定程度上体现了其在中国食管鳞癌患者中的疗效。
3纳武利尤单抗II级推荐（鳞癌，2A类证据）
纳武利尤单抗由此前的III级专家推荐调整为II级专家推荐，证据级别由2B调整为2A。在ATTRACTION-3研究4中，纳武利尤单抗对419例晚期食管鳞癌患者的治疗降低死亡风险23%，改善中位OS 2.5个月。新版指南发布会上，有专家表示，ATTRACTION-3入组的患者中并未包含中国患者，基于前文所述，中国与其他国家的食管癌患者存在诸多差异，因此，纳武利尤单抗能否让中国患者有同样的获益，还需要更多数据证实。
结语
我国食管癌患者人数较多，既往的传统治疗存在获益人群少、生存期短、预后差等问题，免疫治疗的出现使晚期食管癌患者的二线治疗有了新的突破。新版指南对于二线治疗的更新充分体现了免疫治疗在该领域的突破性进展与重要地位，标志免疫治疗正式成为食管鳞癌二线的标准治疗。
当然，除了二线治疗外，免疫治疗在晚期食管癌一线治疗、局部晚期食管癌治疗领域也有诸多探索业已开展，比如一项探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗（紫杉醇脂质体+奈达铂）一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究中，联合治疗组患者的ORR高达80%，疾病控制率（DCR）达96.7%，且不良反应可控、可预期。在放疗领域，一项卡瑞利珠单抗联合放疗一线治疗不耐受同步放化疗的局部晚期食管鳞癌的研究中，联合治疗组患者的ORR达85%，DCR达100%。另一项卡瑞利珠单抗联合化疗与阿帕替尼用于可切除局部晚期胸段食管鳞癌新辅助治疗的单中心、Ib期临床研究的初步结果提示，该联合治疗方案作为新辅助治疗安全可行。
总之，免疫治疗如今已成为指南推荐的晚期食管癌二线治疗的标准治疗方案，未来其在晚期食管癌一线治疗以及更早期患者中的应用同样值得期待。
参考文献：
1.中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南.
2.HUANG J, XU JM, CHEN Y, et al. Phase 3 study of camrelizumab vs chemotherapy for locally advanced/metastatic esophageal cancer: The ESCORT Study. OESO.
3.DOI T, PIHA-PAUL SA, JALAL SI, et al. Safety and Antitumor Activity of the AntiProgrammed Death-1 Antibody Pembrolizumab in Patients With Advanced Esophageal Carcinoma.J Clin Oncol, , 36(1): 61-67.
4.KUDO T, HAMAMOTO Y, KATO K, et al. Nivolumab treatment for oesophageal squamouscell carcinoma: an open-label, multicenter, phase 2 trial.Lancet Oncol, , 18(5): 631-639.
编辑整理丨中国医学论坛报 戈闯
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