围术期5-羟色胺毒性—麻醉医师需要重视的问题

张惠、彭勇刚

5-羟色胺（5-HT）综合征又称血清素综合征（serotonin syndrome），是一种少见但能危及生命的不良药物反应，是由药物使用不当或药物相互作用所致的神经系统5-HT功能亢进。任何可以导致中枢5-HT能神经传递介质增加的药物或者联合用药均有引起5-HT综合征的风险。5-HT综合征主要表现包括精神状态、神经肌肉和自主功能的改变，具有潜在的致命性。5-HT综合征的早期报道认为是异丙烟肼和杜冷丁相互作用而导致血清素过量，围术期除了在服用5-羟色胺药物特别是SSRIs和SNRIs的患者使用亚甲蓝，可能会产生5-羟色胺毒性外，围术期很多药物如：镇痛药芬太尼、羟考酮、阿芬太尼、曲马多等；一些被广泛应用于治疗恶心 、呕吐的5-HT3受体阻断剂 , 如恩丹西酮、 格拉司琼等；甚至是丙泊酚、氟烷和七氟烷等等，都有可能产生5-羟色胺毒性。5-HT综合症是由于用药不当造成的严重不良反应 , 因此避免同时应用多种影响5-HT代谢的药物最为重要 。 当应用影响5-HT的麻醉药物进行麻醉或镇痛治疗时 , 要注意近期是否应用过SSRsI等对5-HT有影响的药物, 避免多种药物协同作用所导致的5-HT 毒性反应。

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随着越来越多的血清素能性药物的使用，人们需要更多地了解5-HT综合征。然而，目前对5-HT综合征的认识还不足，未见5-HT综合征临床研究的报道，因此5-HT综合征的诊断率低，易误诊，诊断不准确。因此，麻醉科医师要提高对围术期5-HT综合征的认识。总之，避免多药混用是防止5-羟色胺综合征的关键。

作者：

第四军医大学口腔医学院麻醉科 张惠

美国佛罗里达大学医学院麻醉科 彭勇刚

警惕5HT-3受体拮抗剂所致的血清素综合征

October

我抱着很大的兴趣阅读了6月APSF上刊登的一篇关于血清素毒性的文章。近期，FDA也对一组临床上围术期常用药品可致血清素综合征做出警示，希望广大临床医生提高警惕。

基于临床研究和药品上市后的监测结果，FDA会定期报道一些重要信息以指导临床安全合理用药。这也就是说，药品的处方信息在其上市甚至被广泛应用后仍有可能做出修订。

九月，FDA对5HT-3受体拮抗剂的药品安全性做出修订。5HT-3受体拮抗剂通过阻断迷走神经上的5HT-3受体抑制恶心呕吐，被广泛应用于预防和治疗术后恶心呕吐。临床上常用的5HT-3受体拮抗剂包括恩丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼等。但是近来不断出现了很多关于5HT-3受体拮抗剂所致的血清素综合征的报道，虽然其中大多数是由于联合应用了其他的5-羟色胺类药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、芬太尼、锂剂、曲马多、静脉应用亚甲蓝等，但一旦发生血清素综合征，很多往往是致命性的。

这些新的警示提示接受5HT-3受体拮抗剂或者联合应用其它抗抑郁药、治疗偏头疼药物治疗的患者，应高度警惕发生血清素综合征。

Tricia A. Meyer, PharmD, MS, FASHP

Regional DirectorAssociate Professor of Anesthesiology

Baylor Scott & White HealthTexas A&M College of MedicineTemple, TX

References

1. US Food and Drug Administration. Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Available at: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm418818.htm(Accessed August 3, )

2. Gollapudy, S, Kumar, V, Dhame, M. A case of serotonin syndrome precipitated by fentanyl and ondansetron in a patient receiving paroxetine, duloxetine, and bupropion. [Letter to editor]. Journal of Clinical Anesthesia ; 24:251-260.

作者：

Tricia A. Meyer, PharmD, MS, FASHP

Regional DirectorAssociate Professor of Anesthesiology

Baylor Scott & White HealthTexas A&M College of MedicineTemple, TX

翻译：

李岩

郑大一附院麻醉科

审校：

彭勇刚

美国佛罗里达大学医学院麻醉科

亚甲蓝与其潜在5-羟色胺毒性

麻醉医生静脉应用亚甲蓝可提供多种临床用途，由于全国范围的靛蓝无限期的缺短，亚甲蓝越来越多的被用于泌尿外科术中标记染料。亚甲蓝是一种强效的单胺氧化酶(MAO)抑制剂， 结合应用其它5-羟色胺能类药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，在围术期亚甲蓝可以产生5-羟色胺毒性[1,2]。

亚甲蓝在结构上与三环类抗抑郁药相似，作用于单胺氧化酶,特别是MAO-A以及一氧化氮(NO)-环磷鸟苷（GMP）途径。除了作为标记染料,在临床实践中被用于治疗低血压休克/血管麻痹综合症，异环磷酰胺诱发的脑病，高铁血红蛋白症[2]。亚甲蓝还被用于在甲状旁腺切除术中注射定位甲状旁腺组织,事实上,最早的与使用亚甲蓝相关的术后神经系统并发症的报道来源于择期甲状旁腺切除术的围手术期应用。在大鼠模型中，它被神经组织迅速吸收，在脑组织达到高浓度[2]。有研究者认为单独使用亚甲蓝不会产生类5-羟色胺毒性[3]。

标记染料—靛蓝—广泛用于外科手术,用以证实输尿管是否通畅，定位输尿管开口、区分淋巴结，血管轮廓,以及肿瘤定位。除了偶然的类似靛蓝药物间的作用以及轻微的升压效应，静脉应用靛蓝很容易耐受。目前靛蓝的两家生产厂家均不再生产，使它产生了全国性短缺。美国丽晶公司（Shirley，纽约）由于生产延误已经将靛蓝订单放在最后排序，而Akorn制药公司(Lake Fores，伊利诺伊州)由于原料短缺已经无限期停产[4]。在笔者所在的医疗机构，亚甲蓝已经成为标记染料的最常见选择。亚甲蓝，与靛蓝不同，是一种强效的MAO抑制剂，当其与多种有5-羟色胺活性的药物结合应用时，可能会导致继发于5-羟色胺毒性的严重的后遗症。具体常见的5-羟色胺能药物包括：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类药物，如氟西汀，帕罗西汀，艾司西酞普兰；五羟色胺—去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂（SNRI），如文拉法辛和度洛西汀；三环类抗抑郁药，如阿米替林和氯米帕明[5]。甚至包括弱5-羟色胺再摄取抑制剂，如静脉注射用芬太尼，芬太尼透皮贴剂，度冷丁，曲马多和美沙酮等与亚甲蓝和/或其它5-羟色胺能药物相结合时也产生了5-羟色胺毒性[7，8]。更完整的5-羟色胺能药物列表可以在FDA 的网页查阅。围手术期慎重考虑同时使用这些药物是十分必要的。

5-羟色胺毒性是突触不适当的5-羟色胺高水平的结果，其严重性与神经组织突触空间5-羟色胺的浓度直接相关。释放5-羟色胺药物如甲基苯丙胺和五羟色胺再摄取抑制剂（SRI类）与单胺氧化酶抑制剂结合时都有诱发严重的5-羟色胺毒性的潜在可能性。选择性和非选择性五羟色胺再摄取抑制剂通过阻止其从突触突触间清除而增加5-羟色胺。单胺氧化酶抑制剂阻止神经元细胞内5-羟色胺代谢,导致5-羟色胺从神经元细胞的释放增加。五羟色胺再摄取抑制剂（SRI类）本身，即使在使用过量的情况下，也不会导致严重的5-羟色胺毒性。然而，正常治疗剂量的SRI类药物甚至与单剂量的单胺氧化酶抑制剂如亚甲蓝合用，也可能由于5-羟色胺的释放增加和突触间5-羟色胺清除减少结果导致5-羟色胺毒性反应[9]。

5-羟色胺能类药物之间的交互作用可以产生严重的5-羟色胺毒性。

5-羟色胺毒性三角形

图1

多种5-羟色胺能类药物可以产生严重的5-羟色胺毒性的例子(不是一个详尽的清单)，SRI类，5-羟色胺再摄取抑制剂：SSRI类，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,柠檬酸，三环类抗抑郁药[5,6,9]。

亚甲蓝的临床应用已经超过一个多世纪，但它与5-羟色胺毒性的相关性直到最近才刚刚阐明。-间，连续有两个病例报告描述了术中应用亚甲蓝后出现了亚甲蓝相关的中枢神经系统毒性反应。尽管所有应用SRI类的患者并没有全部出现中枢神经系统毒性反应，但是出现毒性反应的病例都应用SRI类药物。, 此外，至今已有至少14例个案报道了可能的或明确的包括联合应用亚甲蓝与SRI类药物相关的5-羟色胺毒性反应，其中有一例是致命的[1]。在早期一些关于应用亚甲蓝发生5-羟色胺临床毒性反应的报道，促使Gillman 和 Ramsay 设计了一个体外模型 ，第一次证明了亚甲蓝在毫摩尔浓度下具有高效可逆的单胺氧化酶抑制活性。进一步的研究显示，由于它的高效价，即使低剂量（<1 mg/kg）也会导致临床严重的单胺氧化酶抑制[2]。7月，在收到多起围术期严重不良事件的报告后，FDA发布了一个安全公告，突出强调了应用含5-羟色胺活性的精神科药物患者使用亚甲蓝有发生中枢神经系统功能障碍的风险[5]。

因为5-羟色胺毒性反应的严重程度取决于一种或联合应用的多种药物引起5-羟色胺水平升高的效能，某些药物可能因为它们使5-羟色胺水平增高的程度而具有产生5-羟色胺毒性的高风险。同一类药物可能对5-羟色胺水平具有不同的影响。例如 三环类抗抑郁药 (TCAs) 导致5-羟色胺再摄取障碍同时导致去甲肾上腺素再摄取障碍。但三环类药物对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取的抑制和选择性有所不同，氯丙咪嗪具有强效的5-羟色胺再摄取抑制，而去甲丙米嗪几乎没有5-羟色胺再摄取抑制活性[10]。其他抗抑郁药如米氮平和曲唑酮也具有较低的5-羟色胺活性[1]。尽管如此，FDA 已经延伸了对所有5-羟色胺活性药物的警告，建议在得到进一步的资料之前，禁止与预期剂量的亚甲蓝共同使用。

5-羟色胺毒性反应是一个潜在的致命条件，表现为精神状态的变化,自主运动亢进,神经肌肉异常。临床症状可能包括震颤、紧张、激动,瞳孔散大,心情烦躁不安,反射亢进,诱导阵挛等。在其最严重情况下, 可能出现精神错乱,肌肉僵硬,持续的阵挛,高热的温度超过38.5°C. 近期实施麻醉可能将5-羟色胺毒性反误诊为其他征象。苯二氮卓类药物和肌肉松弛剂也会掩盖临床征象。躁动或情感障碍可能被认为是术后谵妄，升高的体温可能会被高度怀疑为恶性高热。另外一些临床征象重叠的情况包括抗胆碱能综合征，抗精神病药物恶性症候群，酒精戒断综合征和代谢产物介导的阿片毒性。联合应用SRI类或其他含5-羟色胺活性的药物与亚甲蓝的患者应该提示高度怀疑出现5-羟色胺毒性。应用亨特5-羟色胺毒性标准确诊是有效的，因而可以立即启动治疗（表1）。

表1 亨特5-羟色胺毒性标准[3]

1自发阵挛

2震颤和反射亢进

3诱导阵挛和易激惹或出汗

4眼阵挛和易激惹或出汗

5肌肉僵直和体温 > 38° C和诱导阵挛或眼阵挛

应用5-羟色胺能药物的患者，出现以下标准中的任何一条应该高度怀疑5-羟色胺毒性

治疗方法包括终止使用5-羟色胺能类药物，支持治疗维持生命体征正常，应用苯二氮卓类药物镇静，必要时物理降温治疗高热。中度和重度的毒性反应应用5-羟色胺受体拮抗剂如赛庚啶、氯丙嗪或更强效的奥氮平、酮色林可能有效[2]。

对一些患者来说，停止精神药物治疗是不可行的。所以对一个特定的外科手术而言，如果可能，更换另一种术中标记物可能是更合理的决定。有报道称,吲哚菁绿使用近红外光线被用来识别输尿管[4]。术前管理也可以考虑服非那吡啶和复合维生素B。如果考虑应用亚甲蓝，明智的做法是停用SRI 类药物使活性成分和活性代谢产物得以清除，对大多数含5-羟色胺活性的抗精神病药推荐的洗脱期约2周。氟西汀（百忧解）和其主要活性代谢产物具有极长的半衰期，在亚甲蓝应用之前，应停药至少5周。个别包装说明书可以为这些药物在此情况下停用提供指导[11]。许多5-羟色胺能药物是由肝脏代谢，因此在肝代谢功能障碍的情况下应该预计到药物清除时间延长[12]。亚甲蓝伴随SRI类药物联合使用的条件下，可能出现有危及生命的情况，如体外循环血管麻痹，高铁血红蛋白血症，异环磷酰胺引起的脑病和氰化物中毒。如果认为患者受益大于风险，在应用亚甲蓝后,病人应该监控中枢神经系统毒性症状24小时[4]。

总之，在服用5-羟色胺药物特别是SSRIs和SNRIs的患者使用亚甲蓝，可能会产生5-羟色胺毒性。由于靛蓝的短缺，亚甲蓝可能使用更加频繁，特别是泌尿外科手术。麻醉医师应该认识到这种药物之间的相互作用和相关后遗症。

Dr. Locke

麻醉学助理教授

维克森林教会医院

温斯顿，塞勒姆，北卡罗来纳州

参考文献：

1. Gillman PK. CNS toxicity involving methylene blue: the exemplar for understanding and predicting drug interactions that precipitate serotonin toxicity. J Psychopharmacol ;25:429-36.

2. 2. Top WM, Gillman PK, de Langen CJ, Kooy A. Fatal methylene blue associated serotonin toxicity. Neth J Med ;72:179-81.

3. 3. Ng BK, Cameron AJ, Liang R, Rahman H. [Serotonin syndrome following methylene blue infusion during parathyroidectomy: a case report and literature review]. Can J Anaesth ;55:36-41.

4. 4. American Society of Health-System Pharmacists. Indigo carmine injection. Available at: http://www. /menu/DrugShortages/CurrentShortages/ Bulletin.aspx?id=861. Updated March 18, . Last accessed April 9,

5. 5. Food and Drug Administration. FDA drug safety communication: Serious CNS reactions possible when methylene blue is given to patients taking certain psychiatric medications. Available at: http:// www.fda.gov/Drugs/DrugSaswfety/ucm263190. htm. Accessed January 27, .

6. Boyer EW, Shannon M. Serotonin syndrome. NEJM ; 352: 1112-1120.

7. Fentanyl and serotonin syndrome. Canadian Adverse Reaction Newsletter ;22(2):2. Availableat：http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/ pdf/medeff/bulletin/carn-bcei_v22n2-eng.pdf. Accessed April 10, .

8. Pedavally S1, Fugate JE, Rabinstein AA. Serotonin syndrome in the intensive care unit: clinical presenta- tions and precipitating medications. Neurocrit Care. ;21:108-137.

9. Stanford SC, Stanford BJ, Gillman PK. Risk of severe serotonin toxicity following co-administration of methylene blue and serotonin reuptake inhibitors: an update on a case report of post-operative delirium. J Psychopharmacol ;24:1433-8.

10. Yildiz A, Gönül A, Tamam L. Mechanism of actions of antidepressants: beyond the receptors. Bull Clin Psychopharmacol 2002;12:194-200.

11. Prozac (fluoxetine) [package insert]. Indianapolis, Indiana: Eli Lily and Company; Revised 10/.

12. Van Harten, J. Clinical pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors. Clinical Pharmacokinetics 1993; 24: 203-20

作者：

Dr. Locke

麻醉学助理教授，维克森林教会医院，温斯顿，塞勒姆，北卡罗来纳州

翻译：

谢淑华

天津市人民医院麻醉科

审校：

彭勇刚

美国佛罗里达大学医学院麻醉科

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