责编 | 酶美通过组蛋白修饰调控染色质重组是脊椎动物发育必不可少的主要表观遗传事件。多梳家族蛋白PRC2是催化组蛋白H3赖氨酸K27的三甲基化（H3K27me3）的唯一酶复合物，对于细胞生长分化至关重要。临床上，PRC2的组成分子EED， EZH2的突变可引起人类Weaver-like综合征，一种罕见的先天性过度生长的疾病，同时伴随着严重智力障碍，部分患者表现出大脑白质缺陷和髓鞘形成障碍。中枢神经系统中的髓鞘是由少突胶质细胞包绕轴突形成，确保神经电信号的跳跃式快速传导。髓鞘形成缺陷或髓鞘再生障碍不仅会导致智力低下，自闭症等多种发育障碍，也是多发性硬化症等神经退行性疾病的基础。近日，来自辛辛那提儿童医院医学中心的鲁青课题组（第一作者为王佳佳博士）在Science Advances杂志上发表论文“EED-mediated histone methylation is critical for CNS myelination and remyelination by inhibiting WNT, BMP, and senescence pathways”。该文章证实了少突胶质细胞特异性EED缺失可引起CNS髓鞘形成障碍和髓鞘损伤后修复缺陷，揭示了EED在少突胶质细胞发育、髓鞘形成和损伤后修复中的细胞内在依赖性，这为EED相关Weaver-like综合征以及脱髓鞘疾病的治疗提供了一定的的研究策略和思路。研究人员发现，PRC2催化H3K27me3表达在从少突胶质前体细胞过渡到成熟少突胶质细胞的过程中增加。敲除EED降低了H3K27me3水平，同时也抑制了少突胶质前体细胞的增殖和分化，导致CNS发生严重的髓鞘形成障碍。而且，EED缺失会引起大脑特定区域的少突胶质前体细胞向星形胶质细胞转换。值得注意的是，尽管具有EED和EZH2缺失的小鼠在发育早期显示少突胶质前体细胞分化缺陷，但EED敲除小鼠在发育中的中枢神经系统中表现出持续的髓鞘缺陷，而EZH2敲除小鼠中的髓鞘损伤是短暂且可逆的，表明PRC2不同组分的作用是不一样的。此外，成年少突胶质前体细胞中敲除EED会减弱髓鞘损伤后的少突胶质细胞修复再生能力。综合转录和基因组分析结果显示少突胶质前体细胞中的EED选择性地抑制了WNT信号，BMP信号传导以及衰老相关程序。提高PRC2活性或阻断WNT或BMP通路可部分逆转EED缺失导致的分化缺陷。因此，这些结果表明EED / PRC2是中枢神经系统白质形成和髓鞘再生的关键表观遗传调控因子，同时证明了PRC2介导的染色质沉默在少突胶质前体细胞可塑性方面起到调节作用。
PRC2活性的失调与人类发育疾病，神经系统疾病和儿童恶性脑肿瘤例如弥漫性脑桥脑膜瘤(DIPG)密切相关。该研究证明了EED的缺乏会导致中枢神经系统发育过程中的髓鞘异常，部分解释了EED / PRC2突变的Weaver-like综合征患者的脑白质缺陷和髓鞘形成障碍的发生机理。此外，通过用H3K27脱甲基酶小分子抑制剂GSK-J4提高H3K27me3的水平可以部分挽救由EED失活引起的少突胶质前体细胞分化缺陷并促进髓鞘分化进程，提示增加H3K27me3水平的抑制剂可能在脱髓鞘疾病中具有增强髓鞘形成和促进髓鞘再生的潜力。值得一提的是，在各类肿瘤的恶性转化中也不乏PRC2失调的现象。例如，组蛋白H3.3（H3.3K27M）的点突变主要参与负性调控PRC2的活性，并促进脑干侵袭性小儿恶性脑肿瘤DIPG的形成。在本研究中，EED缺失导致脑干中少突胶质前体细胞分化受阻，这表明EED / PRC2可能在调节脑干中少突胶质前体细胞的可塑性和恶性肿瘤转化的形成中发挥重要作用，相关的后续研究已经在进行中。原文链接：/content/advances/6/33/eaaz6477.full.pdf
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