两分钟了解《骨转移手册》
编者按
骨转移的全身治疗，可以针对肿瘤细胞本身以减少肿瘤负荷，也可以直接阻断肿瘤产生的生长因子和细胞因子对宿主细胞的作用。化疗、生物靶向治疗和内分泌治疗均具有直接抗肿瘤的作用，而双膦酸盐和地诺塞麦则是抗骨吸收药物，通过阻止宿主细胞（主要是破骨细胞）对肿瘤产物的作用而达到治疗效果。因此，全身治疗既有直接作用，也有间接作用，需根据肿瘤类型决定治疗方式。
以下内容将对骨保护剂双膦酸盐应用的介绍。要点抢先看：
常见适应证
乳腺癌的治疗
前列腺癌的治疗
骨髓瘤和其他类型肿瘤的治疗
高钙血症的治疗
骨痛的治疗
不良反应
骨保护剂BMAs使用指南
一、双膦酸盐
双膦酸盐的常见适应证有哪些？
通过增强骨质，预防骨相关事件（Skeletal-RelatedEvents，SREs）的发生，最终减少骨折风险；
有助于恢复正常成骨细胞和破骨细胞的活性（对正常骨无影响）；
治疗高钙血症；
对骨转移灶疼痛具有止痛作用。
在过去的里，双膦酸盐已经成为现有治疗方法的有效补充（图1）。双膦酸盐是焦磷酸类似物，其含磷–碳–磷（Phosphorus-Carbon-Phosphorus，P-C-P）键的中心结构与骨结合，不同侧链决定相对效力、不良反应和具体作用机制。这种结构使双膦酸盐不受温度和多数化学药物的影响，也完全耐受内源性焦磷酸酶的水解作用。两个磷酸基团的氧原子可以协同结合二价金属离子（如钙、镁、铁），增加双膦酸盐与钙质丰富的骨之间的亲和力。侧链中加入伯胺，以及环状结构中的三氮，可明显增强双膦酸盐在体内抗骨吸收的作用。最有效的双膦酸盐类药物包括唑来膦酸、利塞膦酸和米诺膦酸。
图1. 双膦酸盐在加拿大肿瘤学科的应用
给药后，双膦酸盐与骨表面矿盐紧密结合。骨吸收过程中，双膦酸盐被破骨细胞吞噬，继而引起细胞凋亡。
第一代和第二代双膦酸盐，如氯屈膦酸二钠和帕米膦酸二钠，已被证明可减轻乳腺癌骨转移和多发性骨髓瘤引起的骨痛。但是，对于治疗1~2年后的骨痛则无统计学上显着的减轻作用。静脉应用双膦酸盐后，25%~40%的药物剂量由肾脏排泄，其余由骨摄取。
现在普遍认为，破骨细胞活化是骨转移瘤发生和发展的关键步骤。生化数据表明，骨吸收的重要性不仅体现在典型的溶骨性疾病如多发性骨髓瘤和乳腺癌中，还包括成骨性病变占主导的前列腺癌中。因此，无论何种肿瘤类型，破骨细胞均是治疗骨转移瘤的一个关键治疗靶点。
进入循环系统中的约一半双膦酸盐被骨骼摄取，摄取量很大程度上取决于性别、年龄和首次给药的骨摄取率。不同双膦酸盐的摄取程度也不同。因为骨摄取率很高，在第一次经过骨骼后，循环系统中的双膦酸盐就几乎被完全清除。口服或缓慢静脉注射治疗剂量时，骨外组织几乎没有沉积。未被骨骼吸收的双膦酸盐则会迅速由尿排出。
双膦酸盐结合于骨表面后，新骨可以在双膦酸盐标记的骨表面上生成，形成含有双膦酸盐的新骨复合物。双膦酸盐可以嵌入骨骼中持续很长一段时间，在人体内的滞留期和终末半衰期为1~。破骨细胞进行骨吸收时，双膦酸盐从骨骼中释放，虽然这是被动过程（主要为解吸附、外向扩散和离子交换），但也发挥了作用。双膦酸盐被骨释放后，随之被破骨细胞（可能还有其他细胞）吸收，然后再次附着于骨表面，在骨的其他部位再分布，最终从尿液中排泄。
双膦酸盐在骨吸收时进入细胞内，导致破骨细胞凋亡（图2）。因为破骨细胞带有一个负电荷，所以双膦酸盐只有被吞噬进入细胞，否则无法通过细胞膜。含氮双膦酸盐类药物（如帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠和唑来膦酸）通过抑制胆固醇生成过程中的法尼基焦磷酸（Farnesyl diphosphate，FPP）合成酶起作用。非含氮双膦酸盐类药物（如氯屈膦酸二钠）作用机制不同，在细胞内代谢形成类似三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的有毒物质。
图2. 双膦酸盐类药物的作用机制
放疗是治疗局部骨痛的主要方法，但是双膦酸盐也具有一定的止痛作用，可以缓解不同肿瘤所致的骨痛。此外，双膦酸盐已成为预防和治疗乳腺癌骨转移和多发性骨髓瘤所致SREs的标准方案。近年来，在前列腺癌、肺癌和其他实体瘤骨转移的治疗中，双膦酸盐同样可以让患者获益。
二、双膦酸盐治疗乳腺癌
口服双膦酸盐
所有双膦酸盐经口服给药时，生物利用度较差且不一致，必须空腹给药。这是为了防止其与食物中的钙结合，摄入食物会显着影响其吸收。随机研究表明，口服氯膦酸盐对乳腺癌及多发性骨髓瘤具有一定的疗效，而口服伊班膦酸钠对晚期乳腺癌有效。
静脉输注双膦酸盐
目前静脉应用双膦酸盐类药物治疗乳腺癌已有丰富经验，唑来膦酸、帕米膦酸二钠和伊班膦酸钠均具有临床疗效（图3，表7-1）。一项入组1130例晚期乳腺癌患者的随机双盲试验表明，第三代唑来膦酸较帕米膦酸二钠具有明显的优势，可降低20%SREs的发生风险（P=0.025）。此外，在接受内分泌治疗的患者中，唑来膦酸与帕米膦酸二钠相比，显着降低了30%SREs的发生风险（P=0.009）。一项对双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移的临床试验结果进行的Meta分析表明，唑来膦酸最大程度降低了SREs的发生风险。
图3. 应用双膦酸盐治疗的乳腺癌患者SREs的发生率
1，Hortobagyi et al. J Clin Oncol 1998，16:2038-2044；2，Kohnoet al. J Clin Oncol ，23:3314-3321；3，Body et al. Ann Oncol，14:1399-1405；4，Tubiana-Hulin et al. Bull Cancer 2001，88：701-707；NR，未报道。
表7-1. 点击查看大图
对于骨转移女性患者，需每月接受唑来膦酸（4mg，每3~4周）治疗以抑制骨代谢及降低持续存在的SREs发生风险。该剂量方案的制定是基于较高的骨吸收率以及骨中较高的肿瘤负荷。骨转移患者的药代动力学研究表明，该剂量方案可降低由尿I型胶原氨基末端肽（N-telopeptide，NTX）水平代表的骨吸收率，并在整个治疗期间持续抑制NTX水平。
欧洲一项对照试验表明，与安慰剂相比，每月注射伊班膦酸钠可明显减少骨转移致骨相关疾病发生，因而在欧洲，伊班膦酸钠获批用于骨转移的治疗。此外，该研究亦证实患者的疼痛及生活质量在应用伊班膦酸钠后均获得改善。但是，静脉注射伊班膦酸钠的临床疗效目前尚不完全明确，有待于与现有的双膦酸盐药物进行进一步的对照研究。
一项唑来膦酸与伊班膦酸钠对比的III期临床试验表明，与伊班膦酸钠相比，唑来膦酸可更好地预防骨相关事件（SREs）发生，虽然这种优势无明显统计学差异。在该项研究中，唑来膦酸组（32%）较伊班膦酸钠组（24%）有更多的患者出现肾毒性。两组颌骨坏死发生率均较低（唑来膦酸组1%，伊班膦酸钠组<1%）。总体而言，两者的不良反应均在可接受范围内，任何一种药物均可使用。
一些临床试验评估了双膦酸盐缓解乳腺癌转移性骨痛的疗效。标准剂量及低于推荐剂量的双膦酸盐，都可以部分缓解转移性骨痛。如表1所示，与安慰剂相比，双膦酸盐在骨疼痛评分中持续表现出显着差异。双膦酸盐的使用还减少了止痛药物的应用。
三、双膦酸盐治疗前列腺癌
截至目前，随机、安慰剂对照试验研究表明，双膦酸盐应用于进展期前列腺癌骨转移患者，并没有使SREs显着降低。但是，对于进展期的激素抵抗性前列腺癌患者，唑来膦酸可以使SREs的发生率降低36%，并明显缓解骨痛症状（图4、图5）。
图4. 激素抵抗性前列腺癌发生骨转移后接受双膦酸盐治疗期间SREs的发生率
图5. 激素抵抗（去势抵抗）性前列腺癌骨转移患者接受唑来膦酸治疗后远期SRE发生率
唑来膦酸不能使激素敏感性前列腺癌患者获益，亦不能预防该类患者骨转移的发生。近期已结束的一项临床试验（CALGB/CTSU 90202），对比早期给药与标准唑来膦酸方案治疗前列腺癌骨转移的效果。早期方案为雄激素剥夺疗法开始3个月内即给予唑来膦酸，标准方案为确诊为激素抵抗时才给予唑来膦酸。主要终点指标为SREs的发生率。试验结果颇受期待，但目前结果尚未公布。
四、双膦酸盐治疗骨髓瘤和其他类型肿瘤
在转移性骨肿瘤中，唑来膦酸是唯一获批用来治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌、其他实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤的静脉用双膦酸盐。对于多数多发性骨髓瘤患者，静脉应用双膦酸盐已经成为临床常规。唑来膦酸和帕米膦酸（不是伊班膦酸钠）均显示具有类似的疗效，选择应用何种药物更多地取决于价格和使用的方便性。
双膦酸盐用于其他肿瘤骨转移的治疗，以往报道较少，直到开展了一项随机、安慰剂对照试验。该试验通过对除乳腺癌、前列腺癌以外的其他实体瘤骨转移患者的治疗，发现唑来膦酸能够显着降低约30%的SREs发生风险（P=0.003）。
五、双膦酸盐治疗高钙血症
在乳腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤患者中，有10%~15%的患者可能会发生恶性肿瘤相关的高钙血症。其中，多发性骨髓瘤大多为原发性骨病变，特别是晚期患者。血钙水平多高才会导致神经系统功能受损至今仍无明确界定，临床可表现为轻度疲乏、迟钝甚至昏迷。常见症状包括多饮多尿、恶心呕吐、便秘、肌肉无力，严重者可以出现心衰、昏迷。本书第二章对恶性肿瘤相关的高钙血症进行了详述。
有效的抗肿瘤治疗是长期控制高钙血症的最佳措施，但肿瘤负荷常难以得到显着降低，而高钙血症又使晚期、难治性肿瘤变得更加复杂。初始治疗一般需要充分补液、水化，可轻微、短暂地降低血钙水平。这可以减少肾脏对钙的重吸收。只有循环容量已恢复或考虑容量负荷过大时才可以使用利尿药。
水化、双膦酸盐治疗可以简单有效地治疗90%的恶性肿瘤高钙血症。目前，使用双膦酸盐已经取代了其他控制高钙血症的治疗方法。氯膦酸盐、帕米膦酸盐、伊班膦酸和唑来膦酸均已证实对这一特殊情况有效（表7-2）。其他双膦酸盐则疗效不好，或未被充分评估可否用于治疗恶性肿瘤相关的高钙血症。
越来越清楚的是，每种双膦酸盐皆有其自身的理化性质、生物学特点，所以我们并不能根据某个化合物的临床特征去推断另一个化合物。肾功能不全是高钙血症的常见并发症，但需要强调的是，足量的双膦酸盐对肾功能不全患者也是安全的。这不同于持续接受双膦酸盐治疗的骨转移患者。此外，严重的高钙血症继发肾功能衰竭的患者的肾功能获得改善也很常见。
复发性高钙血症是难以控制的并发症，双膦酸盐疗效不佳，尤其是对于原发于乳腺以外的肿瘤患者更是如此。复发性高钙血症是由于骨吸收和肾小管钙重吸收的增加所导致的，可能伴发肿瘤进展。
一旦出现复发，就需要增加双膦酸盐的剂量。但是，大剂量成功应用的数据有限。因此，应用双膦酸盐治疗复发性难治性高钙血症的可能性有限，患者仅可暂时获益。
目前，还正在研究应用地诺塞麦治疗高钙血症。
六、双膦酸盐治疗骨痛
双膦酸盐除了可以预防SREs外，还可以减轻一些患者的骨痛（图6）。Wong等对30项随机对照试验进行了Meta分析（n=3682），发现应用双膦酸盐缓解骨痛的优势比（odds ratio，OR），在4周和12周时分别为2.21和2.49。减少止痛药物应用的优势比，在4周和12周时分别为2.81和2.37。这表明双膦酸盐可以适度地缓解疼痛。
图6. 双膦酸盐治疗骨转移所致的骨性疼痛
*因不良反应而暂停用药：OR8.53（95%CI:1.25~58），NNH16；括号内数字是95%可信区间；NNT=需治数（译者注:防止1例不良事件发生或得到1例有利结果需要治疗的病例数）；NNH=病例数（译者注：指出现1例不良事件发生需要治疗的病例数）。
七、双膦酸盐的不良反应
双膦酸盐对骨有高亲和力，能在循环中被快速清除，因此通常耐受性好，不良反应较轻。但是，当剂量明显大于抑制骨吸收的剂量或输注速度过快时，则可能发生毒性反应（表7-3）。
肾安全性
静脉给药的双膦酸盐仅通过肾小球滤过被清除，因此肾功能不全的患者在接受双膦酸盐治疗期间发生肾不良反应的风险更大。更值得注意的是，发生转移的患者往往体质较差，且更可能同时使用对肾功能有害的药品。因此，为保证肾安全性，指南中规定，所有双膦酸盐类药物治疗期间需保证足够的水化并定期监测肾功能，所有双膦酸盐均应按推荐的剂量和输注时间静脉给药，因此不推荐快速或大剂量输注。但对某些双膦酸盐药物，如唑来膦酸、伊班膦酸，可以作适当的剂量调整。因此，肾功能不全的患者仍可以安全地使用这些药物。
下颌骨坏死
下颌骨坏死（osteonerosis of the jaw，ONJ）是晚期肿瘤患者接受双膦酸盐药物治疗期间少见的不良事件。最新的ONJ定义标准是，口腔内暴露的骨骼经6周合理治疗后仍不能愈合。包括多发性骨髓瘤、乳腺癌及前列腺癌患者的数据表明，ONJ的发生率是0.6%~0.7%。ONJ的发生机制可能与多种因素相关，其中在双膦酸盐治疗期间，有创性牙科治疗会增加ONJ的发生风险。因此，必要的牙科治疗应在开始双膦酸盐治疗前进行，在治疗期间应避免有创性牙科治疗。
目前没有足够的证据支持暂停使用双膦酸盐有利于ONJ的好转。因此需根据每个ONJ患者的个体情况决定是否暂停双膦酸盐治疗。很多研究证实，预防性牙科治疗和保持良好的口腔卫生可以进一步降低ONJ的发生。与已发生骨转移的患者相比，早期肿瘤患者的ONJ发生率似乎更低。
美国口腔颌面外科医师协会推荐，在双膦酸盐治疗前进行口腔检查、拔除不可修复的牙齿，拔牙后2~3周再开始双膦酸盐治疗。双膦酸盐治疗期间应避免有创性牙科治疗。如果治疗不可避免，则在治疗前后3个月不进行双膦酸盐治疗。对于早期病变，建议使用抗菌漱口水，如0.12%洗必泰。对于中期病变，建议加用全身抗生素进行治疗。对于晚期病变，建议使用抗生素和进行病变清理。总之，ONJ是少见的不良事件，保守治疗可以解决问题。
八、骨保护剂（Bone-Modifying Agents，BMAs）使用指南
美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）对双膦酸盐的使用制订了共识性指南（表7-4）。每项指南，都必须考虑患者的一般状况和整体预后而作出临床判断。
指南指出，虽然双膦酸盐不会影响乳腺癌的总体生存，但可以明显减少SREs。所有多发性骨髓瘤及影像学确诊为乳腺癌骨转移的患者，都应该自确诊之时起就无限期地使用双膦酸盐。对于前列腺癌骨转移，使用双膦酸盐治疗的推荐方案和相关指南见表7-5～表7-7。
双膦酸盐注意事项
双膦酸盐治疗时发生SRE如何处理？
SRE的发生并不意味着治疗失败或需要停止治疗。目前，已经证实双膦酸盐不仅可以推迟首次SRE的发生，还可以推迟SREs再发和降低继发并发症的发生率。但是，最近一项研究表明，患者使用帕米膦酸二钠或氯膦酸盐疗效不满意时，改用更强效的药物（如唑来膦酸）可能是一个合适选择。Clemons等进行了一项II期临床试验，31例接受帕米膦酸二钠或氯膦酸盐治疗的乳腺癌患者，出现进展性骨转移或SREs。受试者改为唑来膦酸4mg/m治疗后，疼痛严重程度显着降低（P<0.001），骨代谢的尿标记物显着降低（P=0.008）。
虽然双膦酸盐的临床效果非常明显，但仅仅阻止了一部分SREs的发生，还有部分患者发生了骨转移却未发生SREs。因此，目前还无法预测哪类患者需要进行双膦酸盐治疗或是否能够从中获益。
我们需要制定双膦酸盐治疗骨转移的开始和停止的标准。对骨转移患者而言，每月静脉注射需要安排协调和一定的经济费用，应参考一些实证性建议决定是否接受治疗。此时，应考虑肿瘤类型和分期、患者预期寿命、SRE发生的可能性，以及使用双膦酸盐的成本效益，进一步分析以确定最佳治疗策略，以最大限度地发挥药物疗效。一项关于转移瘤压迫脊髓的研究表明，放疗时使用唑来膦酸能显着提高局部控制率（P=0.024）和总体控制率（P=0.008）。患者接受唑来膦酸和放疗与只接受放疗相比，1年局部控制率分别为87%和75%（P=0.016），1年生存率分别为60%和52%（P=0.17）。
其他实体肿瘤
对于其他肿瘤和症状性骨转移的患者，如果骨是主要转移部位，应考虑接受唑来膦酸治疗，尤其是预后较好的患者（生存时间>6个月）。肾细胞癌患者的治疗效果似乎更好。
参考文献（向上
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