首先给大家说一说Hygia研究的基本情况。这是一项多中心前瞻性对照研究，共纳入19084例高血压患者，将其按照1:1的比例随机分为两组，一组在早晨吃降压药，另一组将至少一种降压药于晚上睡前服用。中位数随访时间6.3年。主要终点事件包括心血管死亡、心肌梗死、冠脉血运重建、心力衰竭和卒中。随访结果显示，睡前服药组患者不仅血压控制得更好，而且主要终点事件发生率降低45%，心血管死亡降低55%，心肌梗死降低34%，卒中降低59%！！！简单的讲就是，与早晨吃降压药相比，每天晚上睡前吃药能够大幅度降低各类心血管事件的风险。根据上述结果，研究者认为应该让所有高血压患者睡前服用降压药。如果您是年轻医生，您可能不太了解Hygia研究中主要终点事件的降幅有多么厉害，给你举几个栗子作为参照：在具有里程碑意义的他汀治疗试验4S研究中，主要冠脉事件降低34%；在引起广泛轰动并撬动美国指南的SPRINT研究中，强化降压治疗使主要终点事件降低25%；在划时代的EMPA-REG研究中，恩格列净使糖尿病患者主要终点事件降低14%；同样会改写指南的DAPA-HF研究中，达格列净治疗使心衰患者主要终点事件风险降低了26%；PARADIGM-HF研究奠定了ARNI在心衰治疗中的重要地位，该研究中沙库巴曲缬沙坦治疗使心衰患者主要终点事件发生率降低了20%。有了这些超重量级临床研究数据做对比，你就很容易理解Hygia研究的获益幅度有多么惊人了，并且其干预措施仅仅是把一种或多种降压药物由早晨改到晚上睡前吃，这是何其令人心潮澎湃的事情啊！但是我刚看到这项研究结果时并没有那么激动，脑海中浮现出的第一印象却是“too good to be true”。我没有资格质疑这项研究结果，但是我关注心血管疾病的时间治疗学方面的研究已经二十多年了，前我曾在American Heart Journal上撰文，深入讨论了心血管系统的时间生物学与时间治疗学（如下图）。基于我对相关知识的掌握才有了“太好了”的感受。
健康人血压存在规律性的昼夜波动，根据其特征可分为以下类型：1. 杓型(Dipper)：夜间血压较日间下降10-20％；2. 非杓型(Non-dipper)：夜间血压下降不足10％；3. 反杓型(reverse-dipper)：夜间血压高于日间；4. 深杓型(Extreme-dipper)：夜间血压下降>20％。现有研究表明，杓型血压分布是相对健康的类型，非杓型和反杓型高血压患者发生靶器官损害(如心肌梗死、卒中、肾功能损害等）的危险性显着增加，深杓型血压患者心血管事件也增高(缺血性卒中、缺血性冠脉事件)。在高血压患者中，杓型与非杓型血压分布者各占40%左右，反杓型与深杓型各占10%左右。
非杓型与反杓型血压分布者更多表现为夜间高血压，对于这个人群在睡前服用降压药有助于更好的控制夜间血压，使其接近更为健康的杓型分布，可能有助于降低不良心血管事件风险。但是，对于深杓型血压分布患者，睡前服药无疑将会进一步加重夜间低血压现象。此外，还有研究发现，睡前服药可以使10%-20%的杓型血压分布者转变为深杓型分布，同样会加重夜间低血压风险。而夜间低血压被发现与缺血性心脑血管事件风险增高有关，并可显着增加老年人夜间跌倒可能性。这些患者似乎不适于晚上睡前服用降压药物。基于以上考虑，个人认为不加区分的让高血压患者睡前服药是不甚妥当的。对于每天一次的长效降压药物的服药时间，应该根据动态血压监测或者家庭自测血压所反映出来的血压昼夜分布特征，以及降压药的降压作用峰值与血压波动峰谷值之间的时间关系，确定适宜的服药时间。更简单的讲，夜间血压较高的患者应该晚上睡前服药，而夜间血压较低的患者早晨服药更妥。对于Hygia研究结果，我不做过多评论了。（河北省人民医院 郭艺芳）
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