编者按:索拉非尼及阿霉素是两款对晚期肝细胞癌治疗均有效的药物,尤其是索拉非尼是目前一线的标准治疗手段,而两者联合能否进一步提高疗效呢?近期发表于JAMA Oncology的一项III期临床研究——CALGB 80802研究,却给出了令人失望的结果。
作者:医者仁心
研究背景
索拉非尼是目前晚期肝细胞癌(HCC)的一线标准治疗,而阿霉素同样对晚期HCC有一定的疗效。前期一项I期临床研究初步探索了两者联合应用的可行性及耐受性。本研究旨在通过一项III期临床研究进一步明确该治疗方案的疗效及安全性。
研究方法
这是一项多中心、前瞻性的III期临床研究,研究对象为病理学确诊的局部晚期或转移性初治HCC患者。患者需没有脑转移,PS评分0-2分(后修改为0-1分)且具有良好的器官功能。考虑到阿霉素的心脏毒性,所有患者的心脏功能应至少为NYHA分级II级或更佳,左室射血分数至少为45%。既往6个月曾经罹患急性心肌梗死的患者不能入组。允许患者既往接受针对肝脏的局部治疗,但除了治疗病灶外,患者还应当有其他可评估病灶且治疗应当至少在入组前4周结束。既往接受过肝移植的患者不能入组。
符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为索拉非尼单药组或索拉非尼联合阿霉素组,并基于疾病程度(局部晚期或转移性)、肝炎病毒感染状态(无肝炎病毒、HBV、HCV或其他肝炎病毒)进行分层。
阿霉素治疗剂量为60mg/m2,每21天一个治疗周期,索拉非尼的口服剂量为400mg,每日两次。阿霉素和索拉非尼分别允许进行3次(45, 30和22.5mg/m2)和2次剂量调整(400mg,每日一次及400mg,隔日一次),其中阿霉素的最大累计剂量为360mg/m2,达到该剂量后予索拉非尼单药口服治疗。
研究期间每两周期进行一次疗效评估,出组后第一年每3个月进行一次疗效评估,随后每6个月进行一次疗效评估。研究的主要终点指标为OS,次要终点指标为安全性、ORR及PFS等。
研究结果
从2月至5月,共有365人入组,联合治疗组和单药组分别入组180例和176例患者(图1)。阿霉素治疗的中位周期数为3个周期,两组索拉非尼的中位治疗剂量分别为433mg和495mg。
图1患者入组流程
两组的临床病理特点均衡可比。联合治疗组有1例疗效评估为CR,ORR为10.0%,DCR为66.7%,索拉非尼单药组没有患者评估为CR,ORR为5.4%,DCR为65.5%,差异均无统计学意义(图2)。
图2患者接受治疗后的反应情况
首次PFS的中期分析在7月进行,此时研究共入组170例患者且有130例事件出现。联合治疗组和单药治疗组的PFS分别为4.5个月(95% CI, 2.6-6.0个月)和3.5个月(95% CI, 2.6-5.0个月),单侧P值为0.12,低于预先设置的单侧0.15的提前终止试验的无效性界值,因此研究继续进行。
12月,经过中位36.1个月的随访后,联合治疗组和单药组的PFS分别为4.0个月(95% CI, 3.4-4.9个月)和3.7个月(95% CI, 2.9-4.5个月, HR=0.93, 95% CI, 0.75-1.16, P=0.64)(图3)。联合组和单药组中位至治疗失败时间分别为4.7个月(95% CI, 4.1-5.6个月)和4.2个月(95% CI, 3.4-5.4个月)。
图3两组的PFS
联合治疗组和单药组的OS分别为9.3个月(95% CI, 7.3-10.8个月)和9.4个月(95% CI, 7.3-12.9个月, HR=1.05, 95% CI, 0.83-1.31, P=0.68)(图4),差异同样无统计学意义。
图4两组的OS
就不良反应来说,联合治疗组3度及以上粒细胞缺乏(36.8%)和血小板缺乏(17.5%)发生率高于索拉非尼单药组的0.6%和2.4%,其他不良反应类型及发生率在两组之间类似。
研究结论
对于局部晚期或转移性HCC,在索拉非尼的基础上联合阿霉素不能改善患者的PFS和OS,甚至连获益的趋势也未能观察到。
参考文献:Abou-Alfa GK, Shi Q, Knox JJ et al. Assessment of Treatment With Sorafenib Plus Doxorubicin vs Sorafenib Alone in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma: Phase 3 CALGB 80802 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Sep 5. doi: 10.1001/jamaoncol..2792.
文献来源:/journals/jamaoncology/fullarticle/2749258
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