今天是第1229期日报。
今天日报的头条，我们特别推荐首都儿科研究所细菌学研究室主任袁静教授、中科院武汉病毒研究所刘翟教授、北京微生物流行病研究所杨瑞馥教授与团队在国际着名学术期刊Cell Metabolism上发表的最新研究，阐释了能产生大量酒精的肠道细菌是如何促进脂肪肝发生的，为临床诊断和治疗脂肪肝带来了新启示。我们特别附上对该研究的第一兼通讯作者袁静教授的书面专访，对这项有重要临床意义的研究成果进行深入解读。
袁静+刘翟+杨瑞馥：高产酒精的肠道菌可引起脂肪肝
Cell Metabolism[IF:22.415]
① 从非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者肠道菌群中，分离出高酒精产力（HiAlc）的肺炎克雷伯菌（Kpn）；② 在一个NAFLD队列中约60%的患者携带HiAlc Kpn，且与疾病程度相关；③ 菌株定植和粪菌移植等实验表明，HiAlc Kpn通过产生内源性酒精诱导线粒体损伤来引起小鼠NAFLD，并破坏肠屏障，增加Th17等免疫细胞，加剧肝脏炎症；④ HiAlc Kpn+高脂饮食进一步促进小鼠NAFLD进展；⑤ 口服葡萄糖后测量血液酒精浓度，或可检测HiAlc细菌和由其引发的脂肪肝。
Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing Klebsiella pneumoniae09-19,doi:10.1016/j.cmet..08.018
【主编评语】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的病因比较多样化，近年研究表明这种疾病与肠道菌群的改变有密切关联。首都儿科研究所袁静、中科院武汉病毒研究所刘翟、北京微生物流行病研究所杨瑞馥与团队在Cell Metabolism发表的最新研究发现，有相当比例的脂肪肝患者肠道中存在能产生大量酒精的肺炎克雷伯菌，这些细菌产生的内源性酒精是非酒精性脂肪肝的一个重要诱因。这些发现不仅解释了为什么NAFLD与酒精性脂肪肝之间存在很多相同的病理特征，还为临床上诊断和治疗由这类细菌引起的脂肪肝提供了可行方法。（@李丹宜）
袁静, 女，博士，首都儿科研究所研究员，博士生导师。
首都儿科研究所细菌学研究室主任，主要从事肠道微生物蛋白质组学和基因组学的研究。与德国ULM大学建立长期的国际合作，进行访问和学术交流。近年来主持了国家“863”项目、国家自然科学基金项目、中德“青年科学家”合作项目、国家 “十一五”、“十二五”、“十三五”重大传染病专项、军事医学科学院重大科技创新项目、军委科技委专项等多项研究课题，近五年来发表论文100余篇，其中以第一作者或通讯作者在国外生物化学界最着名杂志Cell Metabolism、MCP、JBC、JPR、CM、CID、FM等国外杂志上发表SCI论文50余篇，申请发明专利25项，授权8项，编写和参编出版着作11本。曾获得军队优秀专业技术人才岗位津贴；北京大学医学部公共卫生硕士生导师。军队微生物学专业委员会会员；中华预防医学会转化医学专业委员会常务委员；中华医学会北京检验医学分会委员；《中华预防医学杂志》常务编委；《中华实验和临床病毒学杂志》常务编委；中华预防医学会微生态学会委员。
以下是采访内容：
问：可否请您简单介绍一下这项研究的背景和由来？在您看来，这项研究最主要的发现和突破是什么？对于临床应用有哪些重要启示？
答：脂肪性肝病(FLD)主要分为酒精性脂肪肝病(AFLD)和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。传统观点认为，非酒精性脂肪肝病是指除酒精外，其他因素引起的脂肪在肝脏中蓄积所致。
临床有发现自酿酒综合症并发严重的NAFLD患者，我们从其肠道菌群中分离到两株高产酒精的肺炎克雷伯氏菌（HiAlc Kpn）。由此我们提出假想：这种高产酒精的细菌是否与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发病密切相关?这种菌一旦定植在肠道内并持续产生过量的酒精，经过门静脉系统进入肝脏，进而导致肝脏的脂肪病变性？
基于此，我们成功建立了该菌诱发的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）小鼠模型，随后通过各种组学、细胞相互作用以及动物模型等方法，进一步证明了我们提出的假说，即肠道菌群中HiAlc Kpn是NAFLD肝病发生、发展的病因之一。在此基础上，我们在NAFLD人群队列中进行了验证，同样得到了相似的结果，并提出了NAFLD的“内源性酒精性脂肪肝病”的病因学说。
研究期间，我们还发现高脂饮食可以加速NAFLD的形成，而高糖饮食会引起血液中酒精含量的增加。我们将这类NAFLD命名为Endo-AFLD（内源性-酒精性脂肪肝）。因此，高产酒精Kpn及其代谢产物，以及口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的血液酒精浓度均可在临床中作为评估NAFLD诊疗的一种潜在的微生物标志物和生物标志物。
问：这项研究既有临床分析又有基础研究，可否请您介绍一下参与的团队，以及大家的分工？您的团队接下来的研究重点是什么？
答：跨领域和跨学科的交叉是本研究的一项重要特色。课题的主要完成人，不仅需要在深刻理解本身领域知识，还需要在复杂合作体系中时刻关注最核心的问题理解其他领域进展。
本人所在的首都儿科研究所和中国人民解放军疾病预防控制中心团队主要负责完成了所有微生物学实验和临床-基础项目的科研工作和协调过程，推动了高产酒肺炎克雷伯菌的发现及引发NAFLD机制的研究；陈晨研究员所在的首都医科大学附属北京地坛医院利用感染免疫学和生物信息学优势，分析人群和小鼠模型宏基因组样本中的高产酒肺炎克雷伯菌，揭示了其广泛性；中科院微生物所和病毒所的刘翟研究员在细菌的转录组和疾病机制的生物信息学研究，结合多学科交叉结果，在不同领域的沟通及重点的筛选，明确了产酒肺炎克雷伯菌与NAFLD的相关性；军事科学院军事医学科学研究院杨瑞馥教授进一步明确了产酒肺炎克雷伯菌是NAFLD形成的直接原因。
此外，还有5家医院及研究机构（301医院，华中农业大学，中国疾控中心病毒病研究所、温州医学院第一附属医院、首都医科大学等）以及3个国家及北京市重点实验室参与合作完成本研究。
尽管参加团队的各领域专家皆由对课题的科研兴趣自发组成，但都是长期深耕微生物学、生物信息学、免疫学和临床研究的资深专家，从各自的领域阐释了这一新的内源性-酒精性脂肪肝形成的临床表现、微生物学特征，保障了课题的顺利开展。
团队后续希望能进一步能有机会，以此现象为基础，进一步挖掘现象背后的机制，推动并明确NAFLD的形成发展机制，为NAFLD的临床诊断及治疗策略提供数据和理论支撑。
问：这项研究表明，能大量生成酒精的肠道菌是促进脂肪肝的重要原因，您觉得有哪些因素可能导致这类细菌在人体肠道中富集？人们该如何预防？如果肠道中存在这类细菌，该怎么做来降低脂肪肝发病风险？肠道菌群干预是否会成为未来防治脂肪肝的重点？
答：在课题研究中我们发现，高脂饮食可以加速NAFLD的形成，而高糖饮食会引起血液中酒精含量的增加。我们的研究表明HiAlc Kpn在肠道内生长速度很快，可以利用人体肠道内未消化的营养物质快速繁殖，进而产生大量酒精。因此，我们认为饮食控制是预防脂肪性肝病发生、发展的一个主要的因素。基于上述研究结果，我们建议合理的饮食，减少食用富含糖类的饮料和高脂高糖类食品。
事实上，肺炎克雷伯氏菌是存在于机体肠道内正常的细菌，不同的是其产酒精的能力，不同的个体具有菌株的特异性。因此，筛查菌群中产酒精基因存在与否，并研究其表达调控因素，为制定合理的包括膳食在内的脂肪性肝病防治手段奠定基础。
从我们的研究结果看，肠道菌群干预是防治脂肪肝的重要策略。我们需要进一步研究的是，我们发现的高产酒精肺炎克雷伯菌是否在NAFLD病人肠道内普遍存在？是否还存在其他种类的产酒精的细菌？这类细菌产酒精的机制及其受饮食的影响因素是什么？所有这些因素，都将为制定精准有效的基于肠道菌群调节的干预策略奠定基础。
问：这项研究不仅阐释了特定肠道细菌引发脂肪肝的生物学机制，还提供了可用于临床诊断和治疗的方法策略，是肠道菌群与人类疾病研究的一个范例。请问您觉得肠道菌群的临床研究该如何开展？目前存在哪些难点？该怎样克服？
答：肠道菌群是一个庞杂的群体，不仅是菌本身，其代谢产物及与宿主相互作用，都在发挥着重要的作用。研究的最初，面对宏基因组学、代谢组学以及细胞因子变化的数据，很难找到真正起主要作用的“元凶”。对于难培养和不能培养的菌，我们也是很难确定其真正作用的。事实上，每个个体之间菌株差异也很重要。因此，在肠道菌群研究中，专业的知识积累和对发挥作用菌的识别很重要，每一个结果都需要多方法的相互验证。
目前研究菌群与疾病关联研究亟需深入因果关系的揭示。测序技术结合培养组学技术对获得疾病元凶很重要，我们的研究也给出了一个成功的范例。期待更多的肠道菌群与疾病因果机制的研究，为人体“第二套基因组”研究成果转化临床铺平道路。
（采访完，以下是今天日报的其他内容）
Cell：新方法助力研发菌群导向性食物
Cell[IF:36.216]
① 给无菌小鼠定植由20个明确菌株组成的人肠道菌群，喂食西式饮食+食物纤维制剂组合，发现不同纤维对菌群有不同调控作用；② 用宏蛋白质组和正向遗传学方法，鉴定出纤维制剂中靶向特定肠道菌的生物活性多糖（如豌豆纤维中的阿拉伯聚糖可被多种拟杆菌利用）和细菌利用这些多糖的基因；③ 精细操纵菌群组成+基于磁珠的人工食物颗粒传感器，揭示出特定细菌在体内对纤维代谢的贡献，表明不同细菌对多糖的竞争互作导致纤维对菌群的选择性作用。
Interspecies Competition Impacts Targeted Manipulation of Human Gut Bacteria by Fiber-Derived Glycans09-19,doi:10.1016/j.cell..08.011
【主编评语】能增强特定有益肠道菌及其功能的菌群导向性食物（MDF），是精细调控肠道菌群的一种策略。继前不久在Science发表的用MDF改善儿童营养不良的工作，Jeffrey Gordon团队又在Cell上发表了研发MDF的新成果，报道了一种以小鼠为模型的体内研究方法，鉴定出靶向特定肠道菌的膳食纤维多糖成分，阐释了不同肠道细菌利用膳食纤维多糖的机制，为开发有益于宿主代谢的MDF铺平道路。（@李丹宜）
瘦型脂肪肝患者有独特的胆汁酸和肠道菌群特征
Hepatology[IF:14.971]
① 分析538例非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者和30例健康对照，瘦患者与TM6SF2基因变异相关，代谢和肝脏病理比胖患者好；② 血清胆汁酸（BA）与NAFLD严重程度相关，但与脂肪变性程度无关；③ 与胖患者相比，瘦患者血液中的次级BA和FGF19水平升高，BA合成标志物C4水平降低，这些差异在早期纤维化阶段更明显；④ 瘦患者的肠道菌群组成有别于胖患者和健康对照；⑤ 瘦NAFLD小鼠模型也存在BA升高和肠道菌群改变，抑制BA重吸收可改善这些小鼠的脂肪肝。
Lean NAFLD: A Distinct Entity Shaped by Differential Metabolic Adaptation08-23,doi:10.1002/hep.30908
【主编评语】约25%的成年人患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），其中有相当比例的人并不胖，这类患者的发病机理尚不清楚。Hepatology近期发表的一项研究，鉴定出瘦型NAFLD患者独特的胆汁酸谱和肠道菌群特征，并在用高胆固醇饲料喂养的瘦NAFLD小鼠模型中确认了这些特征，表明抑制胆汁酸重吸收或许是改善瘦型NAFLD的治疗策略。（@李丹宜）
改变生活方式，改善脂肪肝
Trends in Endocrinology and Metabolism[IF:9.777]
① 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是常见肝脏疾病，在缺少有效药物的情况下，生活方式干预（饮食调整和体育活动）是当前可选择的治疗策略；② 饮食方面，节食减肥、调整宏量营养素摄入（如低碳水和高蛋白饮食、限制果糖）、早上多吃晚上少吃、地中海饮食、增加食物纤维，可有效减少肝细胞内脂质（IHL）；③ 体育锻炼能减少IHL，不依赖于体脂变化，有氧和阻力训练结合可有效改善NAFLD，HIIT等运动形式也有益处；④ 饮食和锻炼相结合可能效果最好。
Are Lifestyle Therapies Effective for NAFLD Treatment?08-15,doi:10.1016/j.tem..07.013
【主编评语】据统计约24%的成年人患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），Trends in Endocrinology and Metabolism近期发表的一篇观点文章，回顾了用生活方式干预（饮食和锻炼）改善NAFLD的研究证据。（@李丹宜）
Lancet子刊：治疗非酒精性脂肪肝的新型胆汁酸药物
The Lancet Gastroenterology and Hepatology[IF:N/A]
① 一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照2期临床试验，198名非酒精性脂肪肝患者，分为3组，服用低剂量（500mg）或高剂量（1500mg）的非熊去氧胆酸或安慰剂，持续12周，4周随访；② 从治疗开始到结束，与安慰剂组相比，给药组的血清谷丙转氨酶（ALT）呈剂量依赖性降低，高剂量组效果显着；③ 药物的安全性和耐受性较好，常见的不良事件是头痛、胃肠道疾病和感染，给药组和安慰剂组的不良事件比例类似。
Norursodeoxycholic acid versus placebo in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 dose-finding trial07-22,doi:10.1016/S2468-1253(19)30184-0
【主编评语】非熊去氧胆酸（Norursodeoxycholic acid）是一种口服的熊去氧胆酸同源物，可在肝脏富集，具有保护肝脏、抗炎和抗纤维化的作用。The Lancet Gastroenterology and Hepatology近期发表一项在奥地利和德国开展的多中心2期临床试验，表明每天服用1500mg的非熊去氧胆酸，可有效降低非酒精性脂肪肝患者的肝病标志物血清谷丙转氨酶的浓度，且耐受性良好。（@李丹宜）
肝硬化患者的皮肤菌群变化
Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:7.958]
① 收集50名肝硬化患者及20名健康人的皮肤（7个不同位点）、血液及粪便样本；② 对于所有取样部位，肝硬化患者的皮肤菌群组成与健康人有显着差异，代偿期肝硬化患者及失代偿期肝硬化患者的皮肤菌群组成也显着不同；③ 肝硬化（尤其是失代偿期）患者的皮肤菌群中，γ变形菌门、链球菌科及葡萄球菌科的相对丰度显着升高，粪便菌群中的γ变形菌门相对丰度显着升高；④ 上述细菌分类群与血液中的胆汁酸及自毒素（autotaxin）水平相关。
Alterations in Skin Microbiomes of Patients With Cirrhosis03-21,doi:10.1016/j.cgh..03.028
【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项研究，对比分析了肝硬化患者与健康人的皮肤菌群差异，发现肝硬化患者的皮肤菌群组成发生显着变化，且代偿期及失代偿期患者的菌群也有所不同。另外，肝硬化患者皮肤菌群中富集的特定细菌分类群与皮肤瘙痒相关。（@沈志勋）
肠道菌群可广泛的重塑宿主基因表达
mSystems[IF:6.519]
① 五个健康个体的肠道菌群共引起肠上皮细胞中超过5000个基因的表达发生显着变化，其中包括588个与特定细菌种类相关的基因表达差异；② ATAC-seq的结果显示，部分基因表达变化源于宿主染色质结构和转录因子的作用，是肠道菌群诱导宿主基因表达的重要途径；③ 菌群的个体差异可以导致不同的基因表达变化，通过改变菌群中柯林斯菌的丰度，实现了可预测的宿主基因表达调控过程；④ 通过操纵菌群来微调宿主基因表达有望成为未来的治疗途径。
Gut Microbiota Has a Widespread and Modifiable Effect on Host Gene Regulation09-03,doi:10.1128/mSystems.00323-18
【主编评语】肠道菌群与肠上皮细胞的接触可能会引起宿主基因表达的变化。为了检验这一假设，作者从5个健康人身上提取肠道菌群，并通过将肠道菌群与肠上皮细胞的共培养的方法来检测二者间的相互作用。（@高春辉）
菌群产生的维生素K与老年人的认知水平相关
American Journal of Clinical Nutrition[IF:6.568]
① 部分肠道微生物可将可产生甲萘醌形式的维生素K（MK），一些特定亚型的MK（如MK4）在脑等组织中浓度较高；② 纳入74名具有不同认知水平的老年人，对肠道菌群进行测序，以确定肠道菌群中的MK生物合成的基因数，并测定粪便中的MK浓度，分析MK浓度与认知水平之间的关联；③ 肠道菌群的MK生物合成能力与认知水平相关；④ 总MK浓度与认知水平无显着关联，部分MK亚型（特别是长链MK）的浓度与认知水平呈正相关。
Exploratory analysis of covariation of microbiota-derived vitamin K and cognition in older adults09-13,doi:10.1093/ajcn/nqz220
【主编评语】维生素K有多种生理益处，包括维持大脑髓鞘的完整性。American Journal of Clinical Nutrition上发表的一项队列研究发现，在老年人中，肠道菌群合成维生素K的能力及粪便中的特定维生素K浓度，与认知水平显着相关。（@沈志勋）
感谢本期日报的创作者：李丹宜，Kang，药农，沈志勋，张裕铃，田田赵心田
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