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乳腺癌竟是“伪君子”？Nature揭示其脑转移秘密

时间：2023-05-22 08:57:47

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发病例约167.1万，死亡约52.2万。乳腺癌脑转移的发生率仅次于肺癌，占脑转移癌第二位，且与其他部位脏器转移比较，脑转移的预后相对较差，总生存期明显缩短。

乳腺癌脑转移的普遍性和不良预后促使科学家们探索癌细胞趋向大脑，并在脑中播种生长的根本原因。阐明这一理论基础可能有助于减少甚至完全预防癌细胞从乳腺向大脑的转移（Breast-to-brain metastasis,B2BM）。

9月18日，瑞士实验癌症研究所的研究人员通过发表在Nature 上的一篇文章揭示乳腺癌细胞具有脑神经劫持能力，它能通过与谷氨酸能神经元之间形成“假三联”突触来诱发谷氨酸受体——N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）的信号传导，从而促进癌细胞脑转移，加速肿瘤生长[1]。

图片来源：Nature

该研究小组在过去已经证明谷氨酸刺激的NMDAR信号传导有助于胰腺神经内分泌肿瘤和胰腺导管腺癌的侵袭性生长，并且这种神经信号通路通常与多种类型癌症的不良预后相关。所以当研究人员开始寻找乳腺癌向大脑转移的原因时，NMDAR 成为首要怀疑对象。

谷氨酸的自分泌能刺激包括 GluN1 和GluN2B亚单位（后者包含对 NMDAR 信号传导至关重要的磷酸化位点，由GRIN2B编码）的多聚体NMDAR对谷氨酸的反应，从而激发一种以细胞调节途径的广泛变化为特征的侵袭性生长程序。

在对 NMDAR 与乳腺癌脑转移的关系的调查中，研究人员发现GRIN2B的表达与远处无复发生存率低相关，并证明含 GluN2B 的 NMDAR 参与了 B2BM。

图片来源：Nature

由此可见，乳腺癌细胞转移到大脑的关键在于开启NMDAR。然而，尽管一些癌细胞分泌大量谷氨酸来激活NMDAR，但目前的研究发现人类和小鼠的B2BM细胞表达受体分泌的谷氨酸不足。那么，它们是如何激活NMDAR的呢？

领导该研究的 Douglas Hanahan 及其同事解释说：“当乳腺癌细胞渗入大脑时，它们会形成一种特殊类型的突触，使其能够吸收大脑中一种称为谷氨酸的化学物质，这是大脑中最丰富的神经递质，也能促进肿瘤生长。”

具体来讲，即乳腺癌细胞能与通常分泌谷氨酸作为神经递质的神经元形成假突触，诱发NMDAR信号传导，促进癌细胞脑转移和生长。这是一种“假三联”突触，与两个神经元和周围的非神经元支持细胞（如星形胶质细胞）之间的三联突触类似。

脑转移癌细胞在神经元突触处取代星形胶质细胞，使NMDAR依赖性定植。由突触前和突触后神经元以及星形胶质细胞组成的三联突触（左）被转移的乳腺癌细胞破坏，这些癌细胞模仿星形胶质细胞形成假三联突触（右），提供谷氨酸配体，从而激活NMDAR信号，刺激脑肿瘤生长。图片来源：Nature

接着，研究人员通过体外实验证实了“假三联”突触中释放的谷氨酸能刺激 B2BM 癌细胞，促进 NMDAR 依赖性细胞增殖。

随后，小鼠体内实验结果进一步证明GluN2B-NMDAR 信号传导能促进癌细胞脑内定植和转移性肿瘤的生长。当敲除 GluN2B 后，B2BM 细胞产生的脑肿瘤明显减少（下图a），且小鼠的生存期显着延长（下图b）。

图片来源：Nature

总之，该研究证明，乳腺癌细胞可以与谷氨酸能神经元之间形成“假三联”突触，诱发 NMDA 信号转导，从而促进脑转移，共同加快了乳腺癌的生长速度和致死速度。

不过，值得注意的是，虽然研究揭示的脑转移癌细胞依赖于 GluN2B-NMDAR 信号轴在大脑中成功定植扩增形成转移灶为开发新疗法提示了一个方向，但直接抑制脑转移癌细胞中 NMDAR 信号传导可能会诱发伴随性中枢神经系统神经毒性。所以，未来的研究可能会确定特异性负责脑转移癌细胞增长的 GluN2B-NMDAR 信号下游效应器，这样就能在保留神经元的情况下，靶向治疗阻断脑转移。

最后，该研究阐明的乳腺癌脑转移基本原理为乳腺癌脑转移神经代谢靶向治疗奠定了重要基础，也为治疗其他脑转移肿瘤另辟了蹊径。

小结

领域：乳腺癌

杂志：Nature

亮点：来自瑞士实验癌症研究所的科学家们发现，B2BM细胞“拉拢”了与侵袭性肿瘤生长有关的神经元信号通路。这条通路涉及谷氨酸受体——N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDARs）的激活，是癌细胞脑转移定植的关键，与预后不良有关。虽然某些原发肿瘤细胞以自分泌方式激活NMDAR，但人类和小鼠B2BM细胞表达受体分泌的谷氨酸不足。令人惊讶的是，乳腺癌细胞能通过与谷氨酸能神经元之间形成“假三联”突触来诱发信号传导，从而促进脑转移，加速肿瘤生长。这一理论的阐明为乳腺癌脑转移神经代谢靶向治疗奠定了重要基础，也为治疗其他脑转移肿瘤另辟了蹊径。

相关论文：[1]Qiqun Zeng, et al. Synaptic proximity enables NMDAR signalling to promote brain metastasis. Nature ().参考资料：1#The path of breast-to-brain cancer metastasis2#Cancer cells have ‘unsettling’ ability to hijack the brain’s nerves

新靶点

NKG2A|GARP|CD22|LIF|CDK2|WWP1|VCAM1|Flower|CD24|Gingipains|DES1|GPR139|DHX37|CXCL10-CXCR3轴|628个靶点|CA19-9

新疗法

新机制

流行病学

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