近日，JACC发布了RE-VERSE AD预先设定的回顾性分析试验的结果。研究显示，不考虑患者的肾功能， 依达赛珠单抗（idarucizumab，泰毕安）可逆转98%以上的危及生命的出血患者或需进行紧急手术患者的达比加群的抗凝治疗效果。
研究简介
在试验中，将RE-VERSE AD试验的503名受试者根据基线肌酐清除率分为四类：肾功能正常（＞80 ml/min，108名）、肾功能轻度损伤（50-80ml/min，163名）、肾功能中度损伤（30-50ml/min，127名）、肾功能重度损伤（＜30ml/min，91名）。此外，14名患者的基线肌酐清除率缺失。
研究显示，与肾功能正常者相比，肾功能受损者的年龄较高，女性比例较高，体质指数（BMI）较低，合并症较多，CHADS2评分较高，且达比加群的血药浓度较高（用药剂量较低）。
在服用依达赛珠单抗后 4h，根据稀释凝血酶时间（dTT）所测得的抗凝逆转率为100%。根据基线肾功能分类时，完全逆转的患者比例无显著差异：98.4%的肾功能正常者实现了完全逆转，轻度、中度和重度肾功能损伤患者的完全逆转率分别为99.2%、99.1%和97.6%。
肾功能正常、轻度或中度损伤患者的30天死亡率在9.0%-11.0%之间，但基线时被归为重度肾功能损伤患者的死亡率上升至24.0%。
作者认为，进一步研究应评估依达赛珠单抗作为达比加群特异性逆转剂，在晚期肾病患者中的安全性和有效性。
专家评论
来自加拿大麦克马斯特大学的John W. Eikelboom博士等指出，无论患者的基线肾功能如何，几乎所有接受达比加群治疗，且需要运用依达赛珠单抗逆转抗凝效果的患者均对预期治疗有反应。
尽管有无肾功能损伤的患者有相似的止血时间，但肾功能损伤患者在接受固定剂量的依达赛珠单抗（5 mg）12-24h后，更可能出现达比加群浓度的再升高（>20 ng/ml）。在12h或24h内，达比加群浓度升高至20 ng/ml的重度、中度、轻度肾功能损伤患者分别为56%、29.1%和9.2%，而基线时肾功能正常者仅为8.3%。
在研究中，肾功能正常和轻度损伤的患者均未接受第二次依达赛珠单抗治疗，但3名中度肾功能损伤患者和5名重度肾功能损伤患者于初次给药平均51.4h后接受了第二次给药。其中，6名患者由出血引起。
Eikelboom等表示，20 ng/ml的阈值是“保守的”，但其符合使用dTT检测达比加群的下限。此外，大多数侵入性手术都可能在更高的达比加群浓度下安全进行，这再次强调了阈值的保守性。
来自加利福尼亚州斯克里普斯研究所的Rola Khedraki博士（亚组分析试验随刊评论的第一作者）表示，这项研究的发布非常及时且令人安心，尤其是对于慢性肾病（CKD）患者。在此类患者中，较多患者不愿意使用NOAC进行治疗。她认为，之后的研究应该在终末期肾病患者（多接受华法林治疗）中检测这种药物的安全性和有效性。
另外，Khedraki表示，达比加群的血浆半衰期为12-17h，但肾功能损伤时，其半衰期可增加至15-34h。考虑到药物的半衰期较短，在大多数与DOAC（如达比加群）相关的轻度出血病例中，可采取停药和支持性措施。然而，严重出血需要根据出血部位、手术或内窥镜内稳态（endoscopic homeostasis），以及血液制品和液体输注的血流动力学支持下，进行机械压迫等积极控制。
Khedraki解释说，由于缺乏特异性逆转剂，非特异性的凝血酶原复合物和新鲜冰冻血浆等被用于部分逆转DOAC的抗凝作用（超说明书用药），其反应各不相同。显然，制备一种可用于出血风险最高危患者（即CKD患者）的特异性逆转剂，是解决这类人群出血并发症方面的巨大进步。
10月，美国食品药物监督管理局（FDA）在对RE-VERSE AD试验纳入的前90名患者进行中期分析的基础上，批准了依达赛珠单抗的应用。4月份，依达赛珠单抗获得全面批准。Boehringer-Ingelheim公司表示，截至底，该药物已进入50个国家的3300多家医院。依达赛珠单抗的Ⅲ期试验结果（约500名受试者）令人信服，其显示依达赛珠单抗可在约10 min内逆转达比加群的疗效。4月，FDA批准其用于需要紧急手术或有生命危险或出血失控的患者。
对于这项研究，Khedraki等在评论中指出，研究中仅在基线时评估了患者的肾功能，但实际上肾功能状况并非是一个静态的过程。Eikelboom博士也认为，缺乏服用依达赛珠单抗后的肾功能指标是研究的局限性之一，且研究者也未提供患者肾功能损伤的具体信息，如急性、慢性等。
医脉通编译自：
[1]Idarucizumab Reverses Dabigatran Regardless of Renal Function. Medscape. October 01, .
[2]John W. Eikelboom, Joanne van Ryn, Paul Reilly, et al. Dabigatran Reversal With Idarucizumab in Patients With Renal Impairment. Journal of the American College of Cardiology. ,74(14). DOI: 10.1016/j.jacc..07.070.
[3] Rola Khedraki, Evan D. Muse and Steven R. Steinhubl. Expanding the Toolbox for Reversal of Anticoagulation in Chronic Kidney Disease. Journal of the American College of Cardiology. ,74(14). DOI: 10.1016/j.jacc..07.073.
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