一、病例介绍: 患者女性,57 岁,发现表面抗原阳性 30 余年,慢乙肝病史 14 年。
患者 30 余年前查体发现 HBsAg(+),乙肝五项为「大三阳」,多次复查肝功均正常。
年 9 月因肝功异常住院,当时查 HBsAg>250.00Iu/ml,HBeAg1449.138s/co,抗 HBe48.25s/co,抗 HBc13.33s/co,HBV DNA 定量 1.15×10^9copies/ml,给予保肝治疗后好转出院。
年 11 月再次因肝功异常住院治疗,查 HBeAg 411.1298s/co,HBV DNA 定量 5.12×10^5copies/ml,入院后给予拉米夫定(拉米夫定)抗病毒治疗及保肝、对症支持治疗后好转出院, 年 1 月测 HBV DNA 阴性,此后长期服用 拉米夫定,期间多次复查肝肾功未见明显异常,HBV DNA 阴性。
年 4 月查 HBV DNA:4.51×10^3copies/ml,于 年 5 月加用阿德福韦酯(阿德福韦酯),1 个月后停用 拉米夫定,2 个月后 HBV DNA 阴性,此后定期复查,肝肾功未见明显异常,HBV DNA 阴性。 年 2 月,查血磷低,为 0.79 mmol/L,2 周后复查血磷仍降低,考虑为「阿德福韦酯相关肾性低磷血症」,停用 阿德福韦酯,换用替比夫定(LDT),2 周后查 HBV DNA 7.5×10^3/ml,乙肝五项定量:HBsAg 2920Iu/ml,HBeAg15.671s/co,抗 HBe2.49s/co,耐药结果:基因 C 型,M204I(-/+++),T184I(-/+++),再次加用 阿德福韦酯,考虑到肾脏不良反应,减量为 10 mg qod, 年 4 月血磷正常, 年 6 月 HBV DNA 阴性。此后坚持服服用 LDT 600 mg qd 联合 阿德福韦酯 10 mg qod,定期随访复查,肝肾功及血磷正常,HBV DNA 阴性, 年 9 月 HBsAg 2905Iu/ml,HBeAg 13.732s/co, 年 6 月 HBsAg 2300Iu/ml,HBeAg 10.345s/co。
年 2 月换用替诺福韦(TDF)300 mg qd,仍联合 LDT 600 mg qd 治疗,.03 换用丙酚替诺福韦(TAF)25 mg qd。分别于 年 2 月, 年 7 月, 年 3 月及 年 6 月复查肝肾功及血磷正常,HBV DNA 阴性,.02 HBsAg 2146.65Iu/ml,HBeAg 9.769s/co;.03 HBsAg 2146.21Iu/ml,HBeAg 7.242s/co;.06 HBsAg 1854.37Iu/ml,HBeAg 5.725s/co。
既往史:既往高血压病史 10 余年,最高血压达 180/100 mmHg,长期规律服用络活喜 5 mg qd,血压控制良好,3 年前甲状腺 B 超示甲状腺双侧叶结节,考虑结甲结节,于 1999 年行阑尾切除术,2 年余前因左侧髌骨骨折行手术治疗,右肘关节骨折行保守治疗。
初步诊断: 1.病毒性肝炎 乙型 慢性
2. 阿德福韦酯相关肾性低磷血症
3. 高血压
4. 髌骨骨折术后
5. 阑尾切除术后
6. 甲状腺结节
二、临床诊治过程: 患者发现表面抗原阳性 30 余年, 年肝功异常,HBV DNA 水平高,HBeAg 阳性,符合乙肝抗病毒治疗指征,当时临床可及的抗病毒药物只有 拉米夫定 及 阿德福韦酯,遂选用 拉米夫定 抗病毒治疗。治疗 1 年半出现乙肝病毒反弹,考虑出现 拉米夫定 耐药,即换用 阿德福韦酯,换用 2 个月后 HBV DNA 转阴。继续服用 阿德福韦酯 7 年余,出现阿德福韦酯相关肾性低磷血症,为改善低磷及肾损害,换用 LDT,治疗 2 周后出现病毒反弹,LDT 耐药,遂再次加用 阿德福韦酯,为减轻肾脏不良反应减量至隔日一次用药,3 年后换用替诺福韦(TDF)300 mg 隔日一次,仍联合 LDT 600 mg qd,期间查肝肾功及血磷正常,HBV DNA 阴性。虽患者应用上述治疗后,抗病毒疗效尚可,肾脏不良反应不明显,但考虑到更好的治疗方案,在 TAF 上市后曾建议患者换用丙酚替诺福韦(TAF)治疗,最初患者因经济问题拒绝应用,最终于 年 3 月同意换用丙酚替诺福韦(TAF)25 mg qd 抗病毒治疗。
三、治疗体会: 在恩替卡韦上市之前,临床上只有 拉米夫定 及 阿德福韦酯 可以应用,而 拉米夫定 耐药率较高,2 年的耐药率可高达 30% 以上,耐药后需要加用 阿德福韦酯,因此,早期抗病毒的慢性乙肝者有相当多的人应用了 阿德福韦酯 治疗。阿德福韦酯 常见的不良反应是肾性低磷血症及低磷引起的骨软化症,出现此种不良反应最根本的处理原则是停用 阿德福韦酯,更换抗病毒治疗方案。对于未曾出现 拉米夫定 耐药的患者可以换用恩替卡韦,但曾出现过 拉米夫定 耐药的患者,换用 ETV 容易耐药,换用 TDF 可以解决耐药问题,但其仍可引起低磷及骨软化症,因此,在丙酚替诺福韦(TAF)上市之前,这部分病人的治疗存在很大的难度。该例患者曾有 拉米夫定 耐药,换用 阿德福韦酯 后出现低磷血症,考虑到 LDT 能够改善患者的肾功能,停用 阿德福韦酯 后,给予 LDT 600 mg qd 治疗,2 周即出现病毒反弹,出现 LDT 耐药,遂加用半量的 阿德福韦酯,后改为半量的 TDF,加强抗病毒治疗力度,此种联合方案治疗后,监测患者肝肾功正常,未再出现低血磷,病毒学应答尚好。对于此例患者最好的抗病毒治疗方案是换用丙酚替诺福韦(TAF),TAF 有与 TDF 相当的抗病毒作用,目前尚未有耐药发生,但没有 TDF 的肾脏及骨骼的不良反应,此例患者换用丙酚替诺福韦(TAF)后,肝肾功、血磷正常,病毒阴性,HBeAg 也较前下降,治疗应答良好。(以上案例来自丁香园)
乙肝抗病毒药物的不断进步更是让乙肝抗病毒治疗有了更多的选择。TAF能够有效的减少了抗病毒治疗带来的副作用。作为近 10 年来唯一通过 FDA 批准的乙肝新药,具有抗病毒疗效强,零耐药,骨肾安全性更佳等特点的富马酸丙酚替诺福韦(韦立得),更是给了耐药及潜在肾损害患者新的选择。它经过了两个国际型3期临床试验长达48周的数据支持,对大小三阳和肝硬化患者都有很多高的临床治愈率。所以,对于乙肝患者来说,有条件的建议更换TAF进行抗病毒治疗,把药物对身体的伤害降到最低,普通家庭也可以印度仿制版,印度Mylan制药在12月11日获得美国吉利德原厂授权的仿制版,和原研抗病毒效果是一样的。而印度本土全球跨境药房商 城中二百九十/瓶的TAF,就是印度Mylan制药生产的。
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