再过6小时，糖尿病领域的全球盛会——第83届美国糖尿病学会大会（ADA）即将在大家的翘首期待中拉开帷幕，一场享有全球盛誉的糖尿病学术盛宴将如约而至，届时领域内的前沿进展与新知将尽数展现。
近年来，在糖尿病治疗领域，新型降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的临床应用是备受关注的热点。降糖的同时能带来显著的心肾保护作用是这类药物的突出优势，基于坚实的高质量循证证据，SGLT2i得到了最新版国内外糖尿病指南一致推荐。
本届ADA大会上，多项SGLT2i相关的最新研究进展公布，涉及2型糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病以及更多领域，目前，诸多摘要已公布于官网[1]，《中国医学论坛报》现整理研究进展如下，以飨读者。
ADA
心血管领域
SGLT2i多重机制带来显著获益
01
SGLT2i的心血管保护作用已在多项大型临床随时对照试验（RCT）中得到证实[2-3]。基于此，不仅用于2型糖尿病患者，SGLT2i还被批准用于独立于糖尿病的心衰治疗；同时，在ADA糖尿病指南中，对于合并心血管高危风险因素或心血管疾病（CVD）的2型糖尿病患者，SGLT2i也被推荐作为全面降低心血管风险的药物之一,且可独立于糖化血红蛋白（HbA1c）目标，SGLT2i的治疗地位得到了进一步的提升[4]。在本次大会上，随着更多SGLT2i心血管获益的相关证据公布，更多联合用药方案、更加细化的患者人群管理以及更多的相关机制探索也将为学界所关注。
一项来自英国的真实世界研究（摘要号：268-OR）表明，SGLT2i与胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）强强联合可较两者单用，进一步降低2型糖尿病患者的主要不良心血管事件（MACE）风险，为临床实践带来了真实临床环境中的补充信息。该研究分析了-期间应用SGLT2i治疗的8980例2型糖尿病患者的数据，结果表明，与单独使用SGLT2i相比，SGLT2i+GLP-1RA可降低MACE风险34%（HR=0.66，95%CI为0.48-0.91），这主要与心肌梗死风险降低相关（HR=0.64，95%CI为0.42-0.98）。
另一项旨在评估SGLT2i在接受心脏移植的患者中安全性的研究（摘要号：1082-P）则显示，在1991年至间共46名使用SGLT2i的心脏移植受者中，很少发生泌尿生殖道感染（尿路感染3位，泌尿生殖道酵母菌感染1位）和皮肤软组织感染（3位），没有患者发展为无糖尿酮症性糖尿病酮症酸中毒（eDKA），且患者肾功能或电解质亦未发生显著变化，这一研究提供了更多SGLT2i在此类特殊人群中的安全性证据。
在SGLT2i的心血管获益已经得到了高质量的循证支持的同时，对于具体的机制的深入研究，研究者也始终未停止探寻的脚步。既往多项研究表明，内脏脂肪组织的异常沉积与心血管事件的发生率及病死率升高成正相关关系[5-6]。而在本次大会上，研究者也探索了SGLT2i对不同患者内脏脂肪的影响。
一项研究（摘要号：37-OR）利用转录组学、代谢组学等方法，通过分析SGLT2i治疗的严重心衰患者心外膜脂肪组织（EAT）和皮下脂肪组织（SAT）表明，SGLT2i与EAT中炎症与氧化应激水平相关，这可能可以部分解释这一类药物的心脏保护作用。另一项基础研究（摘要号：246-OR）则证实达格列净可过SGLT2协同转运蛋白抵消肥胖受试者内脏脂肪细胞分泌蛋白质组在人类心脏祖细胞（HCPC）中的促凋亡作用：达格列净可通过SGLT2依赖性机制防止成熟脂肪细胞的条件培养基（CM）诱导的损伤。
ADA
肾脏领域
SGLT2i肾脏保护再添更多力证
在肾脏获益方面，DAPA-CKD等大型国际多中心RCT证实了SGLT2i可有效降低2型尿病患者的尿白蛋白水平及肾脏复合终点事件[包括估算肾小球滤过率(eGFR)持续性下降、血肌酐倍增、终末期肾脏病（ESRD）、肾脏病相关死亡][7]。 ADA指南对于SGLT2i药物的肾脏保护作用也同样给予肯定[4]，并将SGLT2i作为用于改善糖尿病患者的肾脏结局的药物之一。
一项来自加拿大的回顾性队列研究（摘要号：123-OR）结果显示，在成人糖尿病患者中，无论基线白蛋白状态如何，SGLT2i均可较DPP-4i进一步防止eGFR下降（差异-1.36 ml/min·1.73m2，P<0.001），同时降低不良肾脏事件发生风险（IRR=0.58，95%CI为0.47-0.71，P<0.001）。
日本的一项研究（摘要号：1422-P）则证实，对于CKD快速进展（最快个体eGFR斜率大于-10.0ml/min/1.73m2·年）或者存在大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，SGLT2i与GLP-1RA联用可带来更多临床获益。
另一项研究（摘要号：887-P）则关注了在肾小球高滤过（eGFR>125 ml/min·1.73m2）的2型糖尿病患者，对比了SGLT2i和二甲双胍+格列吡嗪在肾脏血流动力学方面的影响差异，其结果显示，在相似血糖控制的基础上，达格列净可较基线降低患者体重的同时，能使肾小球高滤过正常化，并降低肾血管阻力，但二甲双胍+格列吡嗪治疗并未观察到上述结果。
ADA
更多领域
SGLT2i“跨界”探索不断向前
03
对于糖尿病患者来说，SGLT2i带来的心肾获益意义重大，其显著改善了患者的治疗结局与临床预后，众所周知，心肾并发症是糖尿病最主要的并发症，是患者主要的致残、致死原因。那这一类药物对于糖尿病其他的并发症是否也存在获益可能，本届大会上也传递了相关的研究进展，给予了临床一定程度上的回答。
有研究提示，糖尿病与骨骼肌质量和功能的丧失有关，其可能影响患者骨骼肌中疲劳性较低、氧化能力较高的氧化肌纤维的功能。来自日本的一项基础研究（摘要号：266-LB）表明，SGLT2i可能激活AICARP/AMPK通路，改善2型糖尿病患者受损的氧化肌肉功能。
此外,对于糖尿病最常见的微血管并发症——糖尿病神经病变（DN），已有研究显示SGLT2i和DPP-4i均具有改善DN的作用。同样是来自日本的一项基础研究（摘要号：485-P）对两者的机制进行了阐明，蛋白质组分析发现这两种药物分别以不同的机制更多的作用于周围神经系统的不同部位，发挥改善DN的效果。SGLT2i更多通过作用于坐骨神经的蛋白质途径起效，而DPP-4i则更多通过背根神经节的蛋白质途径发挥作用；两者合并则可机制互补，起到1+1>2的效果。
ADA
中国之声
DONATE研究事后分析结果
带来真实世界补充数据
04
作为糖尿病领域的创新药物，SGLT2i伴随着循证研究的深入，在糖尿病综合管理及独立于糖尿病的心衰治疗领域焕发出了勃勃生机，使患者的临床预后得到了显著改善。在本次ADA公布的摘要中，SGLT2i用于更多细化患者人群、联合其他治疗方式、除心肾获益外的更多获益可能相关的研究进展公布，为临床带来了更多的有益借鉴。
除此外，当地时间6月27日，由我国郭立新教授领衔的、评估中国2型糖尿病患者联合使用达格列净和二甲双胍的实际安全性的研究——DONATE研究的事后分析最新结果即将公布。据了解，DONATE研究是第一项旨在真实世界条件下证实达格列净在中国人群中安全性的大规范研究，在年ADA上公布的结果显示，中国真实世界的临床实践中，达格列净在广泛的中国糖尿病患者中表现出了良好的安全性，不良事件发生率较低。而本次大会，研究将为大家带来更多真实世界的补充信息。精彩不容错过，敬请持续关注！
1. https://eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/planner.php?id=ADA23
2. Perkovic V, et al. N Engl J Med ;380:2295–2306;
3. Heerspink HDL et al. Online ahead of print. N Engl J Med. . DOI: 10.1056/NEJMoa2024816；
4. ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, et al.Diabetes Care.:46(Suppl 1):S1-S4.
5. Tejani et al. Mayo Clinic Proceedings, . 97 (2) 225-237).
6. Linge et al. Obesity, .26(11), 1785-1795;
7. Heerspink HJL et al. N Engl J Med. ;383:1436-1446
附录 ADA大会SGLT2i相关研究摘要全文概览
268-OR 联合使用SGLT2i和GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者心血管事件风险的影响
作者：Laurent Azoulay
背景：尽管已知钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）单独使用时具有心血管益处，但尚不清楚它们的联合使用是否与现实环境中心血管事件的进一步减少有关。
目的：明确与单独使用SGLT2i相比，SGLT2i与GLP-1 RA组合是否与主要不良心血管事件（MACE）风险降低相关。
方法：使用英国临床实践研究数据链（United Kingdom Clinical Practice Research Datalink）与医院情景统计（Hospital Episode Statistics）和国家统计局（Office for National Statistics）数据库，我们确定了至开始使用SGLT2i的所有18岁以上的患者。通过新用药者设计，我们将8980名开始使用SGLT2i-GLP-1 RA组合的患者与单独使用SGLT2i的患者以1:1的比例进行匹配。主要转归为MACE（心肌梗死、缺血性卒中和心血管死亡率）。次要转归为MACE和心力衰竭的各个组成部分。根据治疗方法对患者进行随访，适用Cox比例风险回归模型评估每个结果的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。
结果：与单独使用SGLT2i相比，SGLT2i与GLP-1 RA联合治疗可降低34%的MACE风险（HR:0.66，95%CI:0.48-0.91）。在二次分析中，该组合与心肌梗死风险降低相关（HR:0.64，95 CI:0.42-0.98），而其他结果产生影响更弱，包括无效的CI。
结论：这项真实世界研究的结果表明，与单独使用SGLT2i相比，SGLT2i与GLP-1 RA组合与MACE风险的进一步降低相关。
1082-P SGLT2i在接受心脏移植的患者中的安全性
作者：SALWA ZAHALKA, CECILIA C. LOW WANG,等
目标：SGLT2i在接受心脏移植的患者中使用的安全性尚不确定。我们旨在评估在一组心脏移植受者中开始使用SGLT2i后的关键安全措施。
方法：科罗拉多大学健康系统中在1991年至间接受心脏移植的患者被纳入，如果移植后开具了SGLT2i处方并且至少持续使用了1个月。通过病历回顾收集尿路感染（UTI）、泌尿生殖道酵母菌感染（UGI）和皮肤软组织感染（SSTI）和无糖尿酮症性糖尿病酮症酸中毒（eDKA）的急诊就诊和住院次数。收集SGLT2i开始前、3个月后和6个月后的生命体征和实验室值。从每个变量的随机截距混合模型中提取最小二乘均值和均值差异，协方差矩阵为非结构化。
结果：46位患者符合分析标准。平均年龄为56.1岁，80.4%患有DM，84.8%在开始使用SGLT2i时患有CKD。平均使用SGLT2i时间为15个月（范围1-91个月）。3位患者（6.5%）发展为UTI，1位发展为UGI。3位（6.5%）因SSTI就诊急诊并住院：1位患有术后头皮感染，2位患有下肢蜂窝织炎（1位导致拇趾坏疽和截肢）。没有患者发展为eDKA。7位患者（15.2%）停用了他们的SGLT2i：2位患者因UTI停用，因低血压、费用、疲劳、透析和未指明原因停用的患者各1位。36位具有足够数据随访的患者被纳入分析以评估生命体征和实验室检查的变化。从SGTL2i开始到3个月或6个月后，体重、BMI、SBP、DBP、Cr、eGFR、血清Na或血清K均未发生统计学意义上的变化。
结论：在这组使用SGLT2i的心脏移植受者中，泌尿生殖道和SSTI感染很少，没有eDKA，并且肾功能或电解质没有显著变化，这为SGLT2i在这一人群中的安全性提供了支持。
37-OR SGLT2i在严重心力衰竭受试者的心外膜脂肪组织中发挥抗炎和抗氧化作用
作者：Milos Mraz，Barbora Judita Kasperova，Sona Stemberkova等
背景与目的：SGLT2i的心脏保护作用的确切机制仍未完全阐明。通过使用复杂的转录组学、代谢组学和免疫化学方法，我们分析了接受SGLT-2i治疗的严重心力衰竭患者的心外膜（EAT）和皮下（SAT）脂肪组织，进以确定其可能的心脏保护途径。
方法：本研究纳入了26名接受SGLT2i治疗的射血分数降低（NYHA III-IV）的严重心力衰竭受试者（18名2型糖尿病患者-T2DM）和26名年龄、BMI和左心室射血分数匹配的对照受试者（8名T2DM患者），他们计划进行心脏移植或机械支持植入。EAT和SAT的复杂分析包括用于代谢组学的液相色谱结合质谱、用于转录组学的RT-qPCR以及用于检测免疫细胞和线粒体的流式细胞术和免疫化学。
结果：与对照组相比，SGLT2i受试者的EAT显示全身免疫细胞浸润显著减少，同时Th1和Th2细胞以及巨噬细胞标志物ADGRE1的mRNA水平降低。这不是SAT的情况，其中仅检测到包括IL6和MCP1的炎症标记物的mRNA水平降低。此外，线粒体染色显示，SGLT2i组EAT的线粒体形态改善，同时氧化应激降低。最后，在代谢组学分析中注意到，醚脂质与油酸的富集增加，这表明铁蛋白沉积（铁依赖性脂质过氧化调节的细胞死亡）减少，进一步降低了SGLT2i受试者EAT中的氧化应激。
结论：总之，SGLT2i治疗与EAT中的炎症和氧化应激的减少有关，这可以部分解释其心脏保护作用。
246-OR 达格列净通过SGLT2协同转运蛋白抵消肥胖受试者内脏脂肪细胞分泌组在人类心脏祖细胞中的促凋亡作用
作者：Giuseppe Palma，Cristina Caccioppoli，Rossella Doria等
背景：达格列净（DAPA）是一种SGLT2i，已被证明可对抗肥胖和糖尿病患者的心力衰竭结局。
方法：我们研究了DAPA对暴露于来自腹部内脏（AV）和心外膜（E）的脂肪干细胞（ASC）以及来自肥胖受试者的AV成熟脂肪细胞的条件培养基（CM）的人类心脏祖细胞（HCPC）的保护作用机制。研究分别从15名肥胖（OB）和13名非肥胖受试者（N-OB）的AV和E脂肪组织活检中分离ASC和成熟脂肪细胞。从健康非肥胖供体的右耳活检中分离HCPC。
结果：将HCPC暴露于来自肥胖患者的脂肪细胞的CM，而非来自非肥胖患者的脂肪细胞的CM，诱导了细胞凋亡、C-Jun磷酸化和肌动蛋白丝的损伤，分别通过ELISA分析和免疫荧光进行评估，而当用DAPA预处理HCPC时，没有观察到这些效应。与N-OB受试者相比，来自OB的脂肪细胞的CM显示出不同的促炎和抗炎细胞因子模式。BMI越高，AV-ASC CM中RANTES、MIP1β等促炎因子水平越高（P<0.05），E-ASC CM中GCSF等抗炎因子水平与BMI呈负相关（P<0.05）。发现SGLT2在HCPC中以mRNA和蛋白的形式表达，并且用特异性siRNA沉默SGLT2，减弱了DAPA抵消CM的促凋亡作用的能力。
结论：总之，我们发现：在人类肥胖中，i）AV-和E-ASC和成熟脂肪细胞的CM的特征性的诱导HCPC中应激激酶活化和凋亡的促炎细胞因子；ii）HCPC表达SGLT2 mRNA和蛋白；iii）DAPA通过SGLT2依赖性机制防止CM诱导的HCPC损伤。
123-OR SGLT2i与各种程度蛋白尿的肾脏获益相关——一项队列研究
作者：Kaden K.Fujita，Feng Ye，David Collister，Scott Klarenbach等
背景：SGLT2i对非严重蛋白尿成人的肾脏益处在SGLT2i试验中未得到充分证实。
目的:我们在加拿大阿尔伯塔省进行了一项回顾性队列研究，以检验SGLT2i与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）相比的有效性。
方法：应用管理数据，我们得到了新使用SGLT2i（-），且eGFR≥30 mL/min/1.73m2的糖尿病患者队列。根据CKD分期、蛋白尿和糖尿病治疗以及时间条件倾向评分（年龄、性别、A1C等），按照1:2比例对新SGLT2i使用者与DPP-4i使用者进行匹配。研究将非严重蛋白尿定义为尿白蛋白与肌酐比值≤30 mg/mmol。使用线性和泊松回归模型来确定SGLT2i的使用与每个结果的相关性：EGFR下降[急性(≤60天）与总体]、不良肾脏事件和全因死亡率。不良肾脏事件定义为持续40%的EGFR丢失、开始肾脏替代治疗或因肾脏原因死亡。
结果：SGLT2i使用者（n=19，238）的平均年龄为57.9岁（59.1%为男性），94.4%为非严重蛋白尿。平均EGFR为91.7ml/min/1.73m2，62.0%的患者使用了ACE抑制剂或ARB。中位随访时间为1.58年（IQR 0.91-2.49）。EGFR的急性变化为-2.79（SGLT2i）vs-1.43（DPP-4i），差异为-1.36（95%CI-1.74-[-0.98]，P<0.001）。第60天后，与DPP-4i使用者相比，SGLT2i使用者的EGFR损失每年减少0.83（0.66-1.01，P<0.001）。SGLT2i的使用与较少的不良肾脏事件相关（IRR 0.58[0.47-0.71]，P<0.001），主要是由于EGFR的持续丢失较少，但与全因死亡率无关（IR 0.82[0.66-1.01]，P=0.06）。在非严重蛋白尿患者中也观察到了类似的结果。
结论：无论基线白蛋白尿状态如何，SGLT2i均可防止EGFR下降，并降低成人糖尿病患者发生不良肾脏事件的风险。
422-P GLP-1RA应与SGLT2i一起用于快速进展的CKD患者
作者：KOJI KASHIMA, HIROYUKI SHIMIZU, MASANOBU YAMADA,
目的:建议在患有2型糖尿病（T2D）和慢性肾脏疾病（CKD）的人群中使用GLP-1RA或SGLT2i。这些药物是否共同起到肾脏保护作用尚不清楚。我们评估了在接受SGLT2i治疗的日本2型糖尿病患者中添加GLP-1RA（liraglutide 95%）对个体eGFR轨迹的影响。
方法：共分析了75名接受SGLT2i治疗（empagliflozin 65%）的2型糖尿病患者（CKD 3-4期）。在招募时，平均年龄为70.3±12.2岁，糖尿病持续时间为15.4±10.1年，49%（37/75）存在大量白蛋白尿（Macro-Alb）。为了追踪每个人的eGFR轨迹，在使用SGLT2i前46±20个月和添加后46±16个月的数据中分别计算出最快的eGFR斜率。53%的患者最初或额外使用了GLP-1RA。
结果：1）各阶段反应者（定义为斜率比例在添加SGLT2i后减少> 1.0）的比例如下：3a期；（21/29），3b期；（21/28），4期；（16/18）。反应者（58/75）的斜率改善如下，从-7.8±9.9变为-0.8±3.0ml/min/1.73m2/年（P<0.001），其中52%使用了GLP-1RA。非反应者（17/75）的斜率恶化如下，从-1.8±1.9变为-3.6±3.1ml/min/1.73m2/年（P<0.001），尽管59%使用了GLP-1RA。分别观察到53%和35%的Macro-Alb。2）快速下降者（定义为最快个体eGFR斜率大于-10.0ml/min/1.73m2/y）（13/75）的斜率由-18.9±16.4改善为-1.3±3.3ml/min/1.73m2/年（P<0.01），其中85%（11/13）联合使用GLP-1RA。Macro-Alb存在于69%（9/13），肾病存在于54%（7/13）。3）亚组分析（不同GLP-1RA启动方案之一）：基线斜率-16.7±19.8通过添加GLP-1RA改善为-5.0±5.8（P<0.05），然后通过添加SGLT2i改善为-2.7±3.8 ml/min/1.73m2/年（与基线相比：P<0.03）。
（n=11）Macro-Alb高度存在于82%（9/11），肾病存在于46%（5/11）。
结论：应在快速eGFR下降者或具有Macro-Alb的人群中与SGLT2i一起使用GLP-1RA。
887-P 达格列净治疗高滤过2型糖尿病患者的肾脏益处
作者：Gozde Baskoy，Yuejuan Qin，Eugenio Cersosimo
目的:研究达格列净（DAPA）对患有肾小球过滤过多的2型糖尿病患者[T2D]肾脏血流动力学的益处。
设计和方法：将24名通过碘六醇测量评估为GFR升高[HYPER]和正常[NORMO]的T2D患者，随机分配到每天10mg的DAPA[DAPA/HYPER，n=6；DAPA/NORMO，n=6]或二甲双胍+格列吡嗪[CON/HYPER，n=6；CON/NORMO，n=6]治疗4个月。过滤过多定义为GFR>125ml/min/1.73m2。肾脏血浆（血液）流量[RP(B)F]用PAH/（1-Hct）测量，平均动脉压[MAP]，滤过分数[FF]和肾血管阻力[RVR]则在治疗前后确定。
结果：A1c[%]在DAPA/HYPER（8.3±0.2 vs. 6.8±0.2），CON/HYPER（8.7±0.3 vs. 7.2±0.1），DAPA/NORMO（8.6±0.3 vs. 7.3±0.2）和CON/NORMO（8.2±0.3 vs. 7.4±0.2）中均有类似下降。体重[Kg]在DAPA/HYPER（89±4 vs. 84±4）和DAPA/NORMO（90±3 vs. 87±2）中减少，但在CON/HYPER（86±4 vs. 87±3）和CON/NORMO（87±4 vs. 91±3）中未减少（p<0.05）。GFR在DAPA/HYPER中下降了17%，在DAPA/NORMO中下降了8%（两者均p<0.05），但在CON中未改变。FF和RVR在DAPA中下降，但在CON中未下降。基线[PRE-Tx]和4个月后[POST-Tx]的肾脏血流动力学如表所示。
结论：这些结果表明，达格列净，而非二甲双胍+格列吡嗪治疗，可以使2型糖尿病患者的肾小球高滤过正常化，并降低肾血管阻力。
266-LB SGLT2i改善db/db小鼠的耐力表现，同时增加骨骼肌中的内源性AMPK激活剂
作者：SHINTARO NAKAMURA, YASUTAKA MIYACHI, HISASHI YOKOMIZO等
背景:糖尿病与骨骼肌质量和功能的丧失有关。具体来说，糖尿病可能影响骨骼肌中疲劳性较低、氧化能力较高的氧化肌纤维的功能。但SGLT2i对2型糖尿病患者骨骼肌代谢和功能的影响尚不清楚。
方法：给予8周龄的雄性db/db（糖尿病）和db/+（非糖尿病）小鼠进行正常饮食或含有卡格列净（CANA）的饮食喂养4周。在CANA治疗期间评估握力和跑步距离。在CANA治疗结束时，我们测量了肌肉重量并分析了骨骼肌中的代谢物。
结果：与非糖尿病组相比，糖尿病组的氧化比目鱼肌和糖酵解趾长伸肌的重量减少了约50%，但两者均未因CANA治疗而改变。握力在CANA治疗的糖尿病组、糖尿病组和非糖尿病组之间没有差异。然而，与非糖尿病组相比，糖尿病组的跑步距离有所减少（89±60米vs.1980±276米），而CANA治疗可部分恢复这一指标（89±60 m vs.415±140 m）。代谢组学分析显示，糖尿病组小鼠的比目鱼肌中长链酰基辅酶A增加，中链和短链酰基辅酶A减少。而与之相反的是，CANA处理增加了中链和短链酰基辅酶A。此外，在糖尿病组的比目鱼肌中，CANA使内源性AMPK激活剂5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-D-呋喃核糖基5-单磷酸（AICARP）水平增加约3倍，同时AMPK磷酸化（Thr172）水平增加。
结论：SGLT2i可能激活AICARP/AMPK通路，改善2型糖尿病患者受损的氧化肌肉功能。
485-P-蛋白质组学分析揭示DPP-4i和SGLT2i治疗糖尿病神经病变的不同机制
作者：YUKI TAKEUCHI, SHO OSONOI, TAKANORI SASAKI
目的:糖尿病神经病变（DN）是糖尿病微血管病变最常见的并发症。虽然糖尿病肾病会降低患者的生活质量，但目前尚无根治糖尿病肾病的方法。实验显示DPP-4i和SGLT2i可能改善DN。然而，到目前为止，这两种药物之间的机制差异还没有被阐明。在本研究中，我们对DPP-4i和/或SGLT2i治疗的瘦型2型糖尿病模型Goto-Kakizaki（GK）大鼠的坐骨神经（Sn）和背根神经节（DRG）进行了蛋白质组学分析。
方法：雄性GK大鼠和对照Wister（W）大鼠。从5周龄开始，用10mg/天DPP-4i（TE）、10mg/天SGLT2i（CA）和DPP-4i+SGLT2i（Cate）处理GK大鼠直至29周龄。通过甩尾试验评价热感觉。在实验结束时，解剖Sn、DRG和皮肤组织。通过质谱对Sn和DRG组织进行蛋白质组学分析。在皮肤中，用抗PGP 9.5抗体进行荧光免疫染色以评估表皮内神经密度（IENFD）。
结果：与W组相比，GK组的甩尾试验和IENFD显著降低（P<0.05），而TE、CA和Cate则显著提高（分别与GK组相比，P<0.05、P<0.05和P<0.01）。Sn的蛋白质组学分析显示，在TE中仅有两条途径发生了变化，而在CA和Cate中分别有7条和6条途径发生了变化。相反，在DRG中，CA只有两条通路发生变化，而TE和Cate分别有五条和七条通路发生变化。
结论：DPP-4i和SGLT2i以不同的机制作用于周围神经系统的不同部位。联合应用这两种药物可能对DPN的治疗具有互补作用。
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