群体表观遗传差异

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文献：Genetic source of population epigenomic variation

Nature Reviews Genetics 影响因子15+

用chromatin state maps定义表观基因组

chromatin state maps：计算上整合了不同表观遗传标记的全基因组测量

a. 表观遗传mark在基因组中的共存情况决定其功能b. 检测表观遗传markc. 根据不同表观遗传mark的共存与否，定义每个位点的chromatin states（此处为计算难点，结果决定chromatin state maps结构）d. 以二倍体M为例展示差异chromatin states（DCSs）的影响因素。三个DCS，DCS2由SNP2导致，DCS3由环境因素E4暴露程度决定，DCS1由有丝分裂的随机过程导致。（此处为统计难点，如何区分不同因素）

表观遗传marks

active marks

monomethylated histon H3 lysine 4 (H3K4me1)

trimethylated H3K4 (H3K4me3)

actylated H3K27 (H3K27ac)

H4K20me1

H3K36me3repressive marks

H3K27me3~63%位于外显子中或者外显子附近(<5kb)共覆盖25%人类基因组

SNP对表观遗传的影响

SNP顺式影响

a,b 基因差异经常一次性影响多个组蛋白修饰，histone quantitative trait loci (hQTL)c 末梢的expression quantitative trail loci (eQTL) 会影响较远的基因单SNP顺式调控机制之一：影响转录因子结合位点TFBSs

SNP反式影响

距离大于10kb

SNP对5mC的影响

meQTL (methylation QTL)： 顺式和反式影响CpG位点遗传性的SNPCpGs associated with meQTL / total CpGs = 0.12-15%超过90% meQTL 影响距离它们几千碱基内的位点10-97%的CpG甲基化差异由meQTL导致CpG islands普遍低甲基化，受到基因或环境的影响较小。这些区域可能受到强烈进化约束，来保持该区域特定的甲基化水平。450K芯片主要覆盖为CpG islands区域，但是更多甲基化差异位点位于CpG islands之外，目前的芯片结果是否可以代表群体水平上的甲基化差异还有待考量用甲基-CpG结合结构域（MBD）富含蛋白质的基因组测序 (MBD-seq)对697份人类血液甲基化检测，得到15%的CpG和meQTL相关，是芯片结果的两到三倍CpG-SNPs：涉及CpG二核苷酸位点突变的cis-meQTL75%cis-meQTL为 CpG-SNPsCpG-SNPs主要位于异染色质（富集于H3K9me3）和沉默区域，可能并没有功能。部分CpG-SNPs和chromatins states的影响一致：比如weak enhancers (H3K4me1), active enhancers (H3K4me1 and H3K27ac), active TSSs (H3K4me3 and H3K27ac)。部分CpG-SNPs在GWAS差异位点中富集。40% hQTL和H3K27ac相关，48% hQTL和H3K4me3相关，并且这些hQTL 都属于meQTL(FDR = 10%)

cis-meQTL的影响机制探究

思路：将meQTl和主要的100 transcription factors 的binding位点overlap超过15%检测到的meQTL和TFBS-disrupting SNPs 有关但是：TFBS位点突变并不是造成转录因子binding差异的必要条件，转录因子binding差异可能是由其他结合蛋白等因素导致

群体表观遗传差异来源

表观遗传位点的遗传性可以通过家系数据进行分析，比如父母子女，双胞胎等相比哺乳动物，植物的表突变更加频繁并且足够稳定，为分析可遗传表观遗传差异提供材料（图中绿色部分）当表观遗传位点可遗传(h2>0)，那该位点可能受到SNP影响cis associations可能由连锁不平衡导致脱离SNP的可遗传表观遗传位点可能是搞表突变率导致研究中经常认为当出现cis-SNP associations或者非零heritability，那么表观遗传差异受到基因控制，但是这种结论需要实验验证才更可靠

群体间表突变的影响

左边DMR和SNP连锁，右边DMR和SNP不相关

总结

人类甲基化研究显示，多数和功能相关的CpG甲基化发生在调控因子上，比如增强子目前基于芯片的研究可能存在偏见，低估了基因对于表观遗传影响的普遍程度多数研究认同：个体间DNA甲基化差异主要受到顺式调控序列多态性影响，这些多态性中可能包含了TFBS突变（高毒性）SNP反式DNA甲基化在植物中更常见想要在大样本中研究SNP对表观遗传影响花费高单个SNP常影响多个水平的染色质组织作者认为应该将chromatin states作为基因研究的单元，而不是作为单独的epigenetic marks，这样可以对功能进行更准确的描述

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