刘展1，张真榕1，孙宏亮2，刘德若1
1. 北京大学中日友好临床医学院 中日友好医院 胸外科（北京 100029）；2. 北京大学中日友好临床医学院 中日友好医院 放射诊断科（北京 100029）
通信作者：刘徳若，Email：deruoliu@
关键词：肺腺癌；空洞；CT；病理
引用本文：刘展, 张真榕, 孙宏亮, 刘德若. ≤3 cm 周围型空洞型肺腺癌的 CT 征象及临床病理特征分析. 中国胸心血管外科临床杂志, , 27(1): 45-51. doi: 10.7507/1007-4848.07015
摘 要
目的 探讨≤3 cm 的周围型空洞型肺腺癌的 CT 征象及临床病理特征。
方法 回顾性分析1月至12月本院 51 例经胸部 CT 及手术病理确诊的≤3 cm 周围型空洞型肺腺癌患者的胸部 CT 图像及临床病理资料，并对厚壁空洞与薄壁空洞的 CT 征象及临床病理特征进行对比，其中男 29 例、女 22 例，年龄 62（56，67）岁。
结果 51 例患者中厚壁空洞 27 例，薄壁空洞 24 例。厚壁空洞型腺癌有更大的 SUVmax ［6.5（3.7，9.7）vs. 2.2（1.4，3.8），P=0.019］、空洞壁厚度［（11.8±4.6）mm vs.（7.6±3.7）mm，P=0.001］、肿瘤组织大小［2.1（1.7，2.8）cm vs. 1.6（1.2，2.0）cm，P=0.006］，更多的实性结节（17 例 vs. 8 例，P=0.035）。而薄壁空洞型腺癌有更多的吸烟史（12 例 vs. 6 例，P=0.038）、更大的空洞大小［12.3（9.2，16.6）mm vs. 4.4（2.8，7.1）mm，P=0.000］及空洞所占比例［0.30（0.19，0.37）vs. 0.03（0.01，0.09），P=0.000］，CT 上多表现为空洞内壁不光整（19 例 vs. 6 例，P=0.000）、空洞内分隔（16 例 vs. 6 例，P=0.001）、空洞内血管穿行（10 例 vs. 1 例，P=0.001）。
结论 胸部 CT 示≤3 cm 的周围型空洞型肺腺癌在临床、影像、病理中具有特征性的表现，并且厚壁空洞型肺腺癌与薄壁空洞型肺腺癌之间具有明显的差异。
正 文
是目前世界上最常见的恶性肿瘤[1]。而空洞型肺癌是一种特殊类型的肺癌，胸部 CT 上表现为病变内存在明确的含气空腔，其发病率约为 2%～25%[2]，多见于鳞癌，且预后较差[3-5]。近年来，随着腺癌发病率的不断提高，空洞型肺腺癌的比例也逐渐增加。有研究称，空洞型肺腺癌的发病率约为 6.2%，且预后不良[6]。此外由于≤3 cm 的空洞型肺癌相对少见，因此提高对≤3 cm 的空洞型肺癌的认识，对于改善肺癌患者的生存具有十分重要的意义。但是目前对于空洞型肺癌的临床病理特征的认识主要基于鳞癌，对空洞型肺腺癌的临床病理特征知之甚少。此外空洞型肺癌多表现为厚壁空洞，而近年来，薄壁空洞型肺癌受到了广泛关注，相关报道逐渐增多，并以腺癌为主[7-9]。但是目前对于薄壁空洞型肺腺癌与厚壁空洞型肺腺癌之间在 CT 征象与临床病理特征之间的差异尚不十分清楚。因此本文对经手术切除的胸部 CT 上≤3 cm 的周围型空洞型肺腺癌的 CT 征象及临床病理特征进行初步分析，并对薄壁空洞型肺腺癌与厚壁空洞型肺腺癌进行对比，以提高对此类肺癌的认识。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析中日友好医院 年 1 月至 年 12 月胸部 CT 上表现为≤3 cm 的肺结节并且经手术病理证实的原发性肺癌患者的临床资料，其中周围型空洞型肺腺癌患者 51 例。纳入标准：（1）在我院至少行 1 次胸部 CT 扫描，并且 CT 检查前未行穿刺活检或放化疗、靶向治疗等其他抗肿瘤治疗；（2）胸部 CT 上显示病变为周围型且最大径≤3 cm；（3）胸部 CT 上显示病变内有明确的空气密度影；（4）于我院行手术治疗，术后病理确诊为肺腺癌；（5）于我院有完整的影像及临床病理资料。癌胚抗原（CEA）的正常值上限为 5 ng/mL。
1.2 胸部 CT 扫描方法及图像后处理
CT 检查设备为 Philips Brilliance 256 层螺旋 CT、Siemens SOMA-TOM Sensation 64 层螺旋 CT、Toshiba Aquilion l6 层螺旋 CT。扫描参数：120 kV，200～240 mA，螺距 0.75～1.0，层厚 5 mm。必要时行 1～1.25 mm 薄层扫描，将扫描原始数据上传至工作站进行多平面重建（MPR）。患者均取仰卧位，双臂上举，头先进，扫描范围从胸廓入口至膈肌水平双侧后肋膈角，屏气扫描。
1.3 胸部 CT 征象评价内容及标准
由 1 名具有 10 年以上胸部疾病影像诊断经验的影像科医师对胸部 CT 图像进行独立评价，事先不告知患者的临床病理资料。所有计量数据均在横断面上进行测量，测量 3 次，取平均值。评价内容包括：病变位置、整体形态（不规则、圆形/类圆形）、边缘形态（分叶征、毛刺征）、邻近结构改变（血管集束征、支气管征、胸膜牵拉征）、空洞内壁是否光整、空洞内部结构（分隔、血管穿行）、有无肺气肿，病变密度（实性、非实性）；病变最大径、病变最大面积、空洞最大径、空洞最大面积、空洞所占比例、空洞壁的最大厚度、空洞壁增厚的角度。
长度及角度测量均在 PACS 系统内采用手动光标法进行测量。空洞壁厚度为垂直空洞壁切线方向上的最大的厚度。空洞最大径是测量空洞内壁之间的最大距离，同时存在多个空洞时测量最大的空洞。面积测量通过工作站中 Auto Contour 软件分别勾画出病变及空洞在肺窗最大层面 CT 图像上的边界，之后由计算机自动生成病变及空洞的最大面积。空洞所占比例为空洞最大面积/病变最大面积。
根据既往文献资料[10-11]，将空洞壁厚度≥4 mm 定义为空洞壁增厚。分别记录病变时钟面 12 个方向上的空洞壁厚度，每个方向上空洞壁增厚记为 30°。薄壁空洞定义为：空洞壁厚度 4 mm 且范围≥50%，否则为厚壁空洞（图1）。如果患者行 PET-CT 检查，则记录病变的最大标准摄取值（SUVmax），其临界值为 2.5。
图1 胸部 CT
a：薄壁空洞；b：厚壁空洞
1.4 病理资料
对所有患者的术后病理报告进行回顾，记录其病理类型、肿瘤组织大小、有无胸膜侵犯、有无脉管侵犯、淋巴结转移情况；有无表皮生长因子受体（EGFR）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变、ROS1 基因融合突变。根据国际抗癌联盟第 8 版肺癌分期标准进行病理 TNM 分期[12]。根据国际肺癌研究协会/美国胸学会/欧洲呼吸学会的分类方法对浸润性腺癌进行进一步分型，包括：附壁、腺泡、乳头、微乳头、实体为主型浸润性腺癌[13]。
1.5 统计学分析
使用 IBM SPSS Statistics 22.0 对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示。计量资料的组间比较，符合正态分布的采用 t 检验（方差齐）或 t’检验（方差不齐），不符合正态分布的采用非参数检验；计数资料采用例数及百分比表示，组间比较采用 Pearson χ2 检验、连续校正 χ2 检验或 Fisher 确切概率法。P 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 空洞型肺腺癌 CT 征象及临床病理特征
本研究共纳入经手术切除的胸部 CT 上≤3 cm 的周围型空洞型肺腺癌患者 51 例（6.8%），其中男 29 例（56.9%）、女 22 例（43.1%），年龄 62（56，67）岁，其临床病理资料见表1。51 例患者的 CEA 为 2.61（1.91，4.70）ng/mL，其中 12 例（23.5%）患者 CEA 阳性。18 例（35.3%）患者有不同程度的吸烟史，17 例患者行 PET-CT 检查，SUVmax 为 3.7（2.1，7.0）。所有患者均接受手术治疗，其中 42 例行肺叶切除术，9 例因一般情况较差或全身转移行楔形切除术。
表1 厚壁空洞型腺癌与薄壁空洞型腺癌 CT 征象及临床病理特征［例（%）//M（P25，P75）］
CEA：癌胚抗原；SUVmax：最大标准摄取值
病变分布于不同肺叶，其中左肺上叶 18 例（35.3%），右肺上叶 8 例（15.7%），右肺中叶 1 例（1.9%），左肺下叶 10 例（19.6%），右肺下叶 14 例（27.5%）。病变最大径 22.3（17.5，24.9）mm，病变最大面积（233.4±103.7）mm2，空洞最大径 7.2（4.3，12.5）mm，空洞最大面积为 21.4（5.7，45.6）mm2，空洞所占比例为 0.10（0.03，0.29），空洞壁最大厚度为（9.8±4.6）mm。病变整体形态不规则 30 例（38.8%），空洞内壁不光整 25 例（49.0%），空洞内分隔 22 例（43.1%），空洞内血管穿行 11 例（21.6%），分叶征 41 例（80.4%），毛刺征 40 例（78.4%），胸膜牵拉征 32 例（62.7%），血管集束征 23 例（45.1%），支气管征 15 例（29.4%），肺气肿 8 例（15.7%），实性病变 25 例（49.0%）。
51 例患者均为浸润性腺癌，其中附壁为主型 8 例（15.7%），腺泡为主型 28 例（54.9%），乳头为主型 8 例（15.7%），实体为主型 5 例（9.8%），粘液腺癌 4 例（7.8%）。33 例行 EGFR 基因突变检测，其中 EGFR 基因突变 17 例（51.5%）。20 例行 ALK 基因融合突变及 ROS1 基因融合突变检测，其中 ALK 基因融合突变 2 例（10%），ROS1 均未检测到融合突变。此外胸膜侵犯 14 例（27.5%），脉管浸润 3 例（5.9%）。47 例患者接受淋巴结清扫或采样，其中 N1 淋巴结转移 5 例（10.6%），N2 淋巴结转移 6 例（12.8%）。TNM 分期为Ⅰa 期 26 例（55.3%），Ⅰb 期 10 例（21.3%），Ⅱb 期 4 例（8.5%），Ⅲa 期 6 例（12.8%），Ⅳ期 1 例（2.1%）。
2.2 厚壁空洞型肺腺癌与薄壁空洞型肺腺癌的 CT 征象及临床病理特征对比
在本研究纳入的 51 例患者中，薄壁空洞型肺腺癌患者 24 例（47.1%），厚壁空洞型肺腺癌患者 27 例（52.9%）。其中薄壁空洞组有更高频率的吸烟史［12 例（50.0%）vs. 6 例（22.2%），P=0.038］，而厚壁空洞组则有更大的 SUVmax 值［6.5（3.7，9.7）vs. 2.2（1.4，3.8），P=0.019］；见表1。
在胸部 CT 上，厚壁空洞型肺腺癌患者空洞壁最大厚度要显著大于薄壁空洞组［（11.8±4.6）mm vs.（7.6±3.7）mm，P=0.001］，并且多为实性病变［17 例（63%）vs. 8 例（33%），P=0.035］。而薄壁空洞型肺腺癌患者的空洞最大径［12.3（9.2，16.6）mm vs. 4.4（2.8，7.1）mm，P=0.000］及空洞所占比例［0.30（0.19，0.37）vs. 0.03（0.01，0.09），P=0.000］均大于厚壁空洞组，并且空洞内壁不光滑［19 例（79.2%）vs. 6 例（22.2%），P=0.000］、空洞内存在分隔［16 例（66.7%）vs. 6 例（22.2%），P=0.001］、空洞内血管穿行［10 例（41.7%）vs. 1 例（3.7%），P=0.001］的比例更高。但是两组分叶征、毛刺征、胸膜牵拉征、血管集束征、支气管征等肺癌常见恶性征象差异无统计学意义（表1）。
在病理上，厚壁空洞较薄壁空洞有更大的肿瘤组织大小［2.1（1.7，2.8）cm vs. 1.6（1.2，2.0）cm，P=0.006］。在腺癌病理亚型中，厚壁空洞型肺腺癌更倾向于实体为主型浸润性腺癌（P=0.421），而薄壁空洞型肺腺癌更倾向于附壁为主型浸润性腺癌（P=0.571），但差异无统计学意义。此外厚壁空洞组与薄壁空洞组在病理分期、淋巴结转移、EGFR 基因突变、胸膜侵犯、脉管浸润等病理特征中均没有明显差异（表1）。
３ 讨论
空洞型肺癌的形成机制仍不十分清楚，目前普遍认为是由于肿瘤组织的缺血、感染及坏死导致[2]。而对于缺血的原因，有学者[14]认为是肿瘤组织生长过快导致肿瘤组织血供不足。并且有研究[15-16]表明，使用贝伐单抗等抗血管生成药物治疗的肺癌患者，其肺部病变通常会出现空洞，这也间接反映了空洞的形成是由于肿瘤组织供血不足导致的。此外，Zhang 等[17]使用数字扫描仪对 105 个非小细胞肺癌患者的肿瘤组织中的血管数目和面积进行检测，发现随着肿瘤大小的增加，血管数目会减少，而肿瘤内血管面积保持稳定。因此肿瘤内不规则的血流分布会导致局部组织的缺血缺氧，缺血组织坏死后经引流支气管排出后形成空洞。而也有学者[18]认为，缺血是由于肿瘤滋养血管受侵阻断所致。有研究[6]称，空洞型肺腺癌较非空洞型肺腺癌有更多的血管侵犯。因此当滋养血管受侵被阻断时，可以导致供血部位的肿瘤组织缺血坏死，最终形成空洞。
而近年来，有关薄壁空洞型肺癌的报道逐渐增多，目前止回阀机制得到了多数学者的认可，肿瘤细胞沿肺泡壁向细支气管生长或脱落堵塞细支气管，由于细支气管缺乏软骨，肿瘤细胞间接起到了活瓣作用，随着肿瘤细胞对肺泡壁的破坏以及肺泡腔内气体的逐渐增加，肺泡壁破裂，相互融合，形成薄壁空腔。但是，薄壁空洞的定义仍然没有统一的标准，目前多数学者将 4 mm 作为薄壁与厚壁的分界，然而 4 mm 是通过肺部空洞与囊腔的数据得出[19]，用来判断肺部空腔型病变的良恶性[20]，而非厚壁空洞型肺癌和薄壁空洞型肺癌的区分标准。Watanabe 等[21]利用受试者工作特征（ROC）曲线，确定基于疾病特异性生存的空洞壁厚的临界值为 4 mm，并且基于这一临界值将空洞型肺腺癌分为薄壁组及厚壁组。因此本文定义薄壁空洞为空洞壁厚 4 mm 且范围≥50%。
有研究[21]称，空洞型肺腺癌患者中约 65.9% 有不同程度的吸烟史。而本研究中，这一比例仅为 35.3%（18/51）。考虑与亚洲女性吸烟较少有关，22 例女性患者中只有 1 例有吸烟史，但是其更容易受到被动吸烟的影响。此外，薄壁空洞组较厚壁空洞组有更多的吸烟史患者（P=0.038），这在其他研究[8]中也得到了证实，考虑与其发生机制相关，吸烟可以导致肺气肿样的结构改变，使得周围肺组织弹性降低，从而促使薄壁空洞的形成。
据报道，约 70% 的空洞型肺腺癌位于下叶[10, 22]。但是，在本研究中空洞型肺癌仅有 47.1% 位于下叶，并且厚壁空洞与薄壁空洞之间的差异无统计学意义（P=0.338）。可能与纳入的病变较小以及样本量较少相关。此外在胸部 CT 上，厚壁空洞组与薄壁空洞组在分叶征、毛刺征、胸膜牵拉征、血管集束征、支气管征等周围型肺癌常见恶性征象中均无显著性差异。但是薄壁空洞组多表现为空洞内壁不光滑（P 0.001）、空洞内分隔（P=0.001）、空洞内血管穿行（P=0.001）等征象。这与薄壁空洞型肺癌的发生机制密切相关。随着肿瘤细胞对肺泡壁的破坏，多个肺泡破裂，相互融合，而空洞内部的分隔即为尚未完全破坏的肺泡间隔组织，这在病理中已经得到了证实[7]。空洞内血管穿行征象报道相对较少，有研究[23]推测，可能的形成原因是肿瘤组织内弹性纤维收缩，导致空洞壁裂缝形成，使得小血管可以通过局部缺损进入空洞内部，但是对于这一推测目前缺乏影像与病理的对照。
本研究中有 17 例患者行 PET-CT 检查，其中厚壁空洞组 SUVmax 显著大于薄壁组（P=0.019），并且以 2.5 作为临界值，厚壁空洞与薄壁空洞之间的差异有统计学意义（P=0.042）。这提示厚壁空洞组预后较差，符合之前的报道[21]。但也可能是由于薄壁空洞型肺腺癌特殊的形态、病理特征导致 PET-CT 对其诊断不敏感。首先，薄壁组较厚壁组空洞直径更大（P 0.001），空洞所占比例更大（P 0.001），因此空洞与病变之间的部分容积效应可以导致病变摄取的减少。其次，厚壁组 CT 上多为实性病变，而薄壁组多为非实性病变（P=0.035），并且厚壁组更倾向于实体为主型腺癌（P=0.421），而薄壁组更倾向于附壁为主型腺癌（P=0.571）。有研究[24-25]称 CT 上表现为磨玻璃结节成分时，病理类型多为原位腺癌、微浸润性腺癌或附壁为主型浸润性腺癌，这些肿瘤成分生长缓慢，代谢活性较低或肿瘤细胞密度较低，因此 PET-CT 中摄取相对较低。此外，有研究[8]称当实性成分 8 mm 时，PET-CT 才会显示出摄取。因此 PET-CT 对于薄壁空洞型肺腺癌，尤其是实性成分较少、空洞体积较大的病变而言，并非是一种很好的检测方法，但其在评估全身转移情况中的优势对于 CT 上难以准确鉴别的薄壁空洞有十分重要的意义。
在病理方面，厚壁空洞较薄壁空洞有更大的肿瘤组织大小（P=0.010），这与之前文章报道相似[21]，提示厚壁空洞预后不良。此外，厚壁空洞与薄壁空洞在淋巴结转移（P=0.138）、胸膜侵犯（P=0.104）、脉管浸润（P=0.916）、肿瘤分期（P=0.096）上的差异均无统计学意义，而 Watanabe 等[21]的研究表明，厚壁组较薄壁组有更多的胸膜侵犯、脉管浸润、淋巴结转移及肿瘤分期。考虑与本研究样本量较少相关，并且本研究纳入患者均为胸部 CT 显示≤3 cm 的肺结节，其胸膜侵犯、脉管浸润、淋巴结转移发生较少。因此需要大样本研究来明确早期空洞型肺腺癌的胸膜侵犯、脉管浸润、淋巴结转移情况。
在本研究中，33 例患者行 EGFR 基因检测，其中 EGFR 基因突变 17 例（51.5%）。有研究[4]称，81% 的Ⅰ期空洞型非小细胞肺癌患者存在 EGFR 的过表达。但是在 Watanabe 等[21]的研究中，空洞型肺腺癌患者 EGFR 突变率为 33.6%，显著低于非空洞型肺癌患者（47.3%）。考虑与种族差异相关，因为 EGFR 基因突变是亚洲人群最常见的突变类型。此外，EGFR 突变在厚壁空洞组及薄壁空洞组之间没有明显差异（P=0.112），这与之前的研究[21]基本一致。但是本研究中部分患者未行 EGFR 基因检测，因此厚壁空洞与薄壁空洞在 EGFR 基因突变方面是否存在差异需要进一步研究证实。
有研究[21]称，空洞型肺腺癌最常见的病理亚型为乳头为主型浸润性腺癌（43.2%），并且厚壁空洞多见于实体为主型浸润性腺癌，而薄壁空洞多见于附壁为主型及乳头为主型浸润性腺癌。然而在本研究中空洞型肺腺癌最常见的病理亚型为腺泡为主型（54.9%），这与 Tomizawa 等[27]的研究相似（68%）。考虑与各研究之间纳入标准不同相关，本研究与 Tomizawa 等[26]的研究纳入了更多的早期患者，因此空洞型肺腺癌与病理亚型之间的关系需要进一步研究予以证实。此外，本研究也发现，厚壁空洞组更倾向于实体为主型，薄壁空洞组更倾向于附壁为主型，这与其发生机制、临床及影像学资料基本一致，但差异尚无统计学意义，因此需要进一步大样本研究。
由于本研究为回顾性研究，纳入样本较少，选择偏倚难以避免。并且本研究尚无影像与病理的对照，尤其是空洞壁的镜下表现，这对空洞形成机制的研究至关重要。其次，目前空洞型肺癌的定义，特别是薄壁空洞型肺癌仍然存在争议，需要进一步研究予以明确。
总之，胸部 CT 显示≤3 cm 的周围型空洞型肺腺癌在临床、影像、病理中具有特征性的表现，并且厚壁空洞型肺腺癌与薄壁空洞型肺腺癌之间具有明显的差异。但是其定义、发生机制以及与病理亚型之间的关系等问题仍然存在争议，需要进一步研究予以证实。
利益冲突：无
参考文献略。
（本文封面图片来自网络，如侵删）
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