《CurrentTreatments inOptions in Neurology》 年2月8日在线发表意大利University and City of Health and Science Hospital的Rudà R, Mo F, Pellerino A.撰写的综述《脑转移瘤导致的癫痫：一种新出现的疾病。Epilepsy in brain metastasis: an emerging entity.》（doi: 10.1007/s11940-020-0613-y.）。
【目的】
本综述的目的是强调在治疗实质性肿瘤的脑转移瘤的癫痫发作方面的进展。
【最近的研究发现】
癫痫发作的最高风险出现在黑色素瘤和肺癌患者身上。目前关于抗癫痫药物(AEDs)疗效的研究资料较少，但必须避免酶诱导作用的抗癫痫药物（enzyme-inducing AEDs）与抗癌药物的相互作用。左乙拉西坦（Levetiracetam ）和丙戊酸（valproic acid）是最合适的药物。没有癫痫病史的脑转移瘤患者不推荐使用抗癫痫药物(AEDs)进行预防。全切除脑转移瘤可完全控制癫痫发作。癫痫发作可能是立体定向放射外科治疗或大剂量化疗的副作用。应该根据不同肿瘤类型的新治疗方案来确定新的脑转移瘤的临床前和临床研究风险。在治疗或预防癫痫发作方面，应该对脑转移患者设计新的临床试验。
引言
癫痫发作是脑肿瘤患者最常见的症状之一，在低级别脑胶质瘤(高达80% - 90%)中发病率最高。脑转移瘤的癫痫发作的发生率较低，在基于CT的旧的研究系列的患者中，发生率为24 - 34%，而在最近的MRI 时代的回顾中，发生率为14.6%。这种发病率的降低与MRI在较早的时间点检测到脑转移瘤的敏感性较高有关，此时病灶较小，患者无症状。大多数患者在发病时发作(78%)，少数(22%)在发病后期发作。最常见的发作类型是单纯性部分性发作，而复杂的部分性发作频率较低(与胶质瘤相比也是如此)。癫痫持续状态罕见。
回顾性研究表明，神经胶质瘤患者癫痫发作预后较好；然而，有关脑转移瘤患者癫痫发作的预后作用（prognostic）的资料很少。最近的一篇论文收集了823例原发性和继发性脑瘤患者(518例转移)，在伴有或不伴有癫痫发作的脑转移瘤患者中没有观察到生存期的差异。
危险因素和病理
肿瘤类型和位置是与脑转移瘤癫痫发作风险相关的最重要因素。在最常见的肿瘤类型中，癫痫发作率最高的是黑色素瘤(11 - 33%)，其次是肺癌(12.5%)。在较少见的实体瘤中，卵巢癌(15.3%)的癫痫发作风险相对较高，而结直肠癌(7.7%)和前列腺癌(4.9%)的癫痫发作风险较低。
发生转移瘤的病人的风险更高，转移瘤的部位包括或临近具有高致痫性的大脑区域，如运动皮层和颞叶。其他危险因素包括病变的多样性，以及起病时的头痛或认知障碍。
脑转移瘤癫痫发作的发病机制目前还不清楚。与浸润性更强的原发性脑肿瘤相比，颅内转移瘤的界限更清楚:这种生长模式的差异可能可以解释为什么脑转移瘤的发作不如原发性脑瘤频繁。肿瘤周围微环境的改变，包括炎症、缺氧和酸中毒，会引起肿胀和细胞损伤，同时钠和钙的流入也会随着放电的产生而减少。脑转移瘤可引起瘤周区域的氨基酸神经递质代谢紊乱，并破坏兴奋性和抑制性化合物之间的平衡。此外，脑转移瘤决定了局部微循环障碍，从而导致局部缺血和癫痫发作。相反，去神经增敏（denervation hypersensitivity）的机制似乎与生长缓慢的神经胶质瘤的慢性癫痫有关，而与转移瘤无关。
抗肿瘤治疗对癫痫控制的作用
手术切除可以控制许多原发性脑瘤患者的癫痫发作，尤其是低级别胶质瘤，包括那些药物依赖性癫痫的患者:在主要的研究系列中，无癫痫发作患者的百分比为65 -82。在所有的研究中，与癫痫发作缓解(freedom)相关的最重要的因素是完整切除肿瘤,以及术前短时间的与肿瘤相关的癫痫发作。除了手术切除的积极影响外，越来越多的数据表明放疗和化疗在降低胶质瘤患者的发作频率方面有作用。
迄今为止，关于抗肿瘤治疗对脑转移瘤癫痫发作的影响，还缺乏资料。完全的外科手术切除可以有效地控制癫痫发作:在一个大的回顾性研究系列中，脑转移瘤经手术、放疗、化疗治疗后，次全切除同全切除手术相比，与在随访中获得较差的癫痫发作控制的可能性相关。到目前为止，还没有关于全脑放疗（WBRT）、立体定向放射外科（SRS）和化疗对癫痫发作影响的数据。
抗肿瘤治疗的副反应事件
癫痫发作可能是高剂量局灶性放疗的副作用。立体定向放射外科治疗，无论是单独或作为全脑放疗的推量治疗（boost），与2-12.4%的患者的早期癫痫发作相关。此外，手术后131Cs近距离放射治疗植入物会导致4.3%的癫痫发作发生率。一般来说，有必要研究立体定向放射外科（SRS）对不同实质性原发脑瘤的转移瘤的影响，并前瞻性地收集癫痫发作发展的发生率和危险因素的数据。
在一些抗癌药物的I期和II期临床试验中，癫痫发作是一种剂量限制的毒性反应（dose-limiting toxicity），而接受大剂量化疗的患者发生癫痫发作的风险更高。此外，肾脏或肝脏疾病可能影响药物清除并导致癫痫发作。一些用于非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌或结肠直肠癌患者的细胞毒性药物可能很少引起癫痫发作。顺铂诱发的癫痫发作是急性中毒性脑病（acute toxic encephalopathy）的一种表现，通常出现在给药期间或之后不久。全身性强直-阵挛性癫痫发作是最常见的类型，可合并皮质性失明、失语症、偏瘫或急性精神错乱。这些癫痫发作与顺铂引起的低钾血症、低钠血症和低镁血症有关。癫痫发作最常出现在紫杉醇给药期间或之后不久。以前的脑部外科手术和/或全脑放疗（WBRT）可能会增加癫痫发作的风险，因为血脑屏障的损伤可能会促进癫痫发作或脑病。5-氟尿嘧啶诱发的癫痫发作不常见，但在接受高剂量或持续输注的患者中有可能发生。
在大多数药物诱发癫痫发作的病例中，停药后可观察到完全恢复。神经保护剂(氨磷汀[amifostine]、谷胱甘肽[glutathione]、维生素E)的效用尚未得到证实。
到目前为止，靶向药物还未被认为是癫痫发作的危险因素，而癫痫发作有时可能使免疫检查点抑制剂的使用复杂化。
抗癫痫药物在治疗癫痫发作中的作用
关于新旧抗癫痫药物(AEDs)对脑转移瘤和癫痫患者的疗效和安全性的数据有限。更普遍的是，没有证据表明一种特定的抗癫痫药物比另一种更有效，而且缺乏随机试验。新的抗癫痫类药物的出现，增强了药物治疗的范围，这些药物具有更好的耐受性和更好的依从性。
表1总结了近来抗癫痫药物(主要是左乙拉西坦)在脑肿瘤中的应用情况。在组织学(原发性和继发性脑瘤)、疾病的不同阶段和不同类型的癫痫发作方面的这一系列研究，是异质性的。总的来说，每个系列研究中的脑转移瘤患者的数量有限(从2例到30例)；另外，癫痫发作的反应率和癫痫发作缓解率的范围非常宽，分别为20 -100%和27 -77%。
表1。分析新型抗癫痫药物（AEDs）治疗脑转移瘤的疗效
研究
药物
给药方式
研究设计
人数
组织学
反应率
Newton （））
左乙拉西坦
附加单药治疗
回顾性
41
12 GBM， 13 AA， 7 MTS， 7 LGGs， 2 PCNSL
90%
Newton 等（）
左乙拉西坦
单药治疗
回顾性
13
13 MTS
100%
Maschio等（））
左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯
附加单药治疗
前瞻性
30
30 MTS
100%
Maschio等（）
托吡酯
附加单药治疗
前瞻性
47
28 HGGs，13 LGGs，4 MEN ，2 MTS
20%
到目前为止，只发表了两个小的研究系列，重点是在选定的脑转移瘤患者人群中使用抗癫痫药物。Newton等人的回顾性研究分析了在13例不同的原发性(6例乳腺、5例肺和2例黑色素瘤)患者中使用左乙拉西坦的疗效和耐受性。中位剂量为1000毫克/天。与基线相比，100%的患者癫痫发作频率降低到50%以下，77%的患者完全反应。最常见的副作用是嗜睡和头痛。Maschio等人在最近的一项前瞻性小的系列研究中报告了三种不同AEDs(左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯)单药治疗30例脑转移瘤患者的疗效和耐受性。中位随访6个月，作者报道了所有接受治疗的患者的月平均发作频率显着降低，其中19例(63.3%)患者获得了完全的癫痫发作控制。三种AEDs疗效相似，副作用发生率低，可能是由于所有患者都接受单药治疗所致。
关于脑转移瘤癫痫发作的潜在药物耐药性，目前还缺乏相关资料。总的来说，在缺乏特定的抗癫痫药物使用指南的情况下，AEDs的选择主要基于癫痫的类型、年龄、合并症和同步治疗(见“抗癫痫和抗癌药物之间的相互作用”)。癫痫在一般包括脑转移瘤的脑肿瘤患者中，属于局灶性癫痫的类型，有或无全身性(generalization。对于这种类型的癫痫发作，国际抗癫痫联盟(ILAE)建议，作为最合适的AEDs，左乙拉西坦、卡马西平、苯妥英和唑尼沙胺(zonisamide)(A级循证水平)，而丙戊酸盐是唯一的B级循证水平。卡马西平、苯妥英作为酶诱导的药物，可加速多种化疗药物或靶向治疗的代谢，降低抗肿瘤疗效；相反，唑尼沙胺的使用并没有成为脑转移瘤的研究对象。因此，在脑肿瘤相关癫痫发作的管理中，左乙拉西坦加丙戊酸被认为是最合适的抗癫痫药物（AED）。关于新AEDs如拉科酰胺（lacosamide）、吡仑帕奈（perampanel）或布瓦西坦（brivaracetam）对脑转移瘤患者的癫痫发作的影响，目前尚无相关资料。
抗癫痫和抗癌药物之间的相互作用
抗癫痫药物（AEDs）与抗癌药物相互作用的风险是一个主要问题。酶诱导的(EI）-AEDs，如卡马西平、苯妥英、巴比妥酸盐，以及程度较轻的奥卡西平，可刺激药物代谢酶的活性，从而增强包括许多化疗靶向药物或皮质类固醇等许多伴随药物的代谢清除。卡马西平、苯妥英（phenytoin）和苯巴比妥（phenobarbital）与环磷酰胺（cyclophosphamide）、喜树碱衍生物（camptothecin derivatives）、紫杉烷（taxanes）和拓扑异构酶抑制剂（topoisomeraseinhibitors）的相互作用最强。
EI-AEDs和mTOR抑制剂联合使用可减少全身对西罗莫司酯化物（temsirolimus）、依维莫司（everolimus）和雷帕霉素（sirolimus）的暴露、。
随着CYP3a4诱导AEDs的同步使用，大量的酪氨酸激酶抑制剂(肺癌中的EGFR和ALK抑制剂，乳腺癌中的拉帕替尼，胃肠道肿瘤[GIST]中的伊马替尼等)显示出显着的代谢加快。此外，一些抗肿瘤药物，包括靶向化合物，可能会增加或降低AEDs的血清浓度，提示有必要对接受抗肿瘤药物的癌症患者的血清AEDs水平进行更准确的监测。
抗癫痫药物潜在的抗肿瘤作用
有关某些抗癫痫药物（AEDs）的潜在抗肿瘤作用的问题已经讨论了很长时间。丙戊酸，作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor），因其抗肿瘤作用而受到人们的关注。在过去的里，一些回顾性分析报道，胶质瘤患者，无论是儿童还是成人，暴露于丙戊酸有更好的结果。其他酶诱导的AEDs，特别是卡马西平，在小型研究中被认为在延长胶质母细胞瘤（GBM）的生存中发挥作用。左乙拉西坦(Levetiracetam)可能会抑制O6 -甲基鸟嘌呤-甲基转移酶修复蛋白基因的转录，因此有可能延长胶质母细胞瘤（GBM）患者的生存期。Happold等对4例新诊断的胶质母细胞瘤(AVAGLIO, CENTRIC, CORE, RTOG 0825)的随机临床试验进行了汇总分析，并没有发现服用丙戊酸盐和不服用丙戊酸盐的患者在预后(无进展生存PFS和总体生存OS)上有任何显着差异。同样，使用左乙拉西坦与改善预后无相关性。
关于脑转移瘤的资料很少。Reddy等进行的一项研究，目的是探讨丙戊酸（VPA）对乳腺癌脑转移患者全脑放疗的预后的影响。该研究的基本原理是基于前期临床研究的观察，即丙戊酸（VPA）对乳腺细胞分化具有辐射增敏作用。接受VPA的患者总体生存期（OS）中位数为11个月，而未接受VPA的患者总体生存期（OS）中位数为5个月。此外，服用AED的患者的中位OS为9个月，而未服用AED患者的中位OS为4个月。因此，该研究表明，服用包括VPA在内的AEDs，对于接受全脑放疗的乳腺癌脑转移患者具有更好的预后，但还需要经过精心设计的验证性研究。
抗癫痫药物在预防中的作用
预防性使用抗癫痫药物（anticonvulsants）是否对脑转移瘤患者有用，是一个有争议的问题。围绕这一主题发表的系列研究文章，包括了原发性和继发性脑瘤患者，得出的结论是:对于没有经历过癫痫发作的成年脑瘤患者，不推荐使用抗癫痫药物进行常规预防。，Mikkelsen等人对预防性抗癫痫药物的作用进行了系统综述。检索文献16966篇;然而，只对4项研究进行了全文筛选，其中3项由于缺乏基线数据而被进一步排除。最终，一项研究符合资格标准，其报告的一项随机对照研究对100例新诊断的脑肿瘤患者进行抗癫痫药物与无抗癫痫药物的比较研究。60例脑转移流患者，26例使用抗癫痫药物(25例苯妥英和1例苯巴比妥)，34例未使用抗癫痫药物。由于未接受预防性治疗的患者癫痫发作率仅为10%，且接受抗癫痫药物治疗的患者与未接受抗癫痫药物治疗的患者之间无显着差异，因此试验提前终止。
，Wuet 等进行的一项前瞻性随机试验，研究苯妥英在幕上脑转移瘤或胶质瘤手术切除患者术后癫痫预防中的应用。在123例随机的患者中，77例有脑转移瘤。观察组癫痫发作发生率为18%，预防组癫痫发作发生率为24% (p = 0.51)。此外，常规苯妥英钠给药与显着的药物相关的并发症发生率相关。作者的结论是，脑瘤患者围手术期癫痫发作的低基线率引起对患者人群常规使用预防性苯妥英钠的关注。
美国神经病学学会(AAN)和美国神经外科医师协会(AANS)均推荐对无癫痫发作病史的原发性脑瘤或脑转移患者使用抗癫痫药物进行常规预防。最近，欧洲神经肿瘤协会(EANO)在脑转移瘤指南中也发表了相同的声明。
尽管科学界已达成广泛共识，但仍存在一些有待解决的问题，如某些高危患者的癫痫预防措施的潜在获益，以及使用新型抗癫痫药物的预防措施的影响。在这方面，Goldlust 等回顾了5月至10月间在斯隆-凯特琳纪念医院（MemorialSloan-Kettering）治疗的所有黑色素瘤脑转移患者的记录。他们收集了109名患者:13%(14/109)的患者因癫痫发作而被诊断为脑转移瘤，20%(22/109)的患者在发病过程中发生癫痫发作。如果是出血性或多发性幕上脑转移瘤，本组患者的癫痫发作风险明显增加。使用抗癫痫药物进行预防的患者(大多数患者采用单药左乙拉西坦治疗)在3个月内发生癫痫发作的风险为0%，而未进行预防的患者发生癫痫发作的风险为17%。这些数据表明，在这一亚组患者中，使用一种新的抗癫痫药物进行预防可能在预防癫痫发作中起作用。最近的一项回顾性研究提出了一个评分来评估术后癫痫发作的风险。需要进行前瞻性研究以验证预防在这些亚组患者中的有效性。
结论
脑转移瘤的癫痫是一个新出现的问题，这也是由于长期存活的实质性癌症患者数量增加，他们有病情恶化到大脑的风险。与神经胶质瘤相比，脑转移瘤患者癫痫发作的风险较低，但发病机制可能不同，需要新的临床前和临床研究。随机性试验应该调查新的抗癫痫药物(AED)在那些有较高癫痫风险的亚组患者中的作用，比如那些伴有出血性或多发性脑转移瘤的黑色素瘤。此外，未来的临床试验应考虑将新的放射治疗或靶向药物和免疫治疗的癫痫反应作为生存以外的次要终点。
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