《NeurooncologyPractice》杂志6月刊载[7(3):263-267.]加拿大和美国的Joshua D Palmer,Jeffrey Greenspoon,Paul D Brown,等联合撰写的综述《神经肿瘤学临床实践的辩论：脑转移瘤切除术后进行立体定向放射外科治疗还是分割立体定向放射治疗。Neuro-Oncology Practice Clinical Debate: Stereotactic Radiosurgery or Fractionated Stereotactic Radiotherapy Following Surgical Resection for Brain Metastasis 》（doi: 10.1093/nop/npz047.）。
对已切除的脑转移瘤的治疗已经从过去的全脑放疗(WBRT)转向辅助放射外科(立体定向放射外科[SRS])治疗，这是基于最近的前瞻性临床试验所证明的，与WBRT相比，单独使用SRS治疗的认知能力下降较少，生存率也相当。尽管到目前为止所有的1级证据都是关于术后脑转移的单次分割SRS治疗，有新证据表明分割立体定向放射治疗(FSRT)可以改善切除肿瘤瘤床的局部控制。由于SRS和FSRT缺乏直接的数据比较，导致了临床实践的多样性。在这篇文章中，Greenspoon和Roberge为使用SRS作为切除脑转移瘤的治疗的标准而辩护，而Palmer和Brown为FSRT作辩护。
临床情况
一名52岁的妇女在因局部浸润性HER2阳性雌激素受体阴性/孕激素受体阴性的乳腺癌而接受初步治疗4年后，首次出现全身性癫痫发作。尽管还没有获得颅内成像，她接受了常规的治疗后的临床和影像学随访，没有复发的证据。脑部磁共振成像显示单个右额环状增强肿块，最大直径为3.5 cm，邻近硬脑膜，伴有血管源性水肿和5 mm中线移位。全身重建成像显示无其他病变部位。她接受了肿瘤的全切除术，没有并发症，病理诊断证实为转移性HER2阳性乳腺癌。她在手术切除后被转到放射肿瘤科来讨论如何减少复发的风险。你会建议给她什么样的治疗方案？
考虑单次分割放射外科治疗(Greenspoon和Roberge医生)
对大的有症状的脑转移瘤的处理随着时间的推移而演变。在可能的情况下，大的转移瘤会引起肿块占位效应或需要组织诊断而应接受手术切除。考虑到神经外科治疗脑转移瘤的性质，手术后未再附加治疗的局部复发的风险高得不可接受。脑转移瘤手术后的被评估能改善疾病控制的第一次治疗是全脑放疗(WBRT)。在随机试验中证明全脑放疗能有效地降低手术瘤床肿瘤局部复发和远处脑部复发的风险。
随着时间的推移，局限性原位转脑移瘤的主要治疗由WBRT演变为WBRT加上立体定向放射外科(SRS)到单独SRS治疗。虽然单独SRS治疗可以导致远处复发的风险较大，这些复发经过进一步治疗是否可以加以补救（salvageable），忽略WBRT,在总体生存率上没有差异。在这些随机试验中，原位脑转移瘤，放射外科治疗使用单次分割剂量方案实施照射，方案中，随着治疗体积增加，剂量减少。剂量相对其他部位的转移似乎较为适度(18-25Gy)可导致脑部的局部控制率高。
虽然有高水平的证据支持单次分割SRS治疗可作为≦3厘米大小的原位脑转移瘤的标准，直到最近还不确定关于在脑转移瘤切除的背景下SRS治疗的价值。最近成果是第一次在该领域发表了2篇随机对照试验（RCT）的文章。在合作分组的背景下，单次分割SRS治疗比较 WBRT用于治疗切除的脑转移瘤。放射外科治疗的剂量是根据靶区体积而定的，范围从12Gy到20Gy取决于手术瘤腔的大小。添加2毫米的手术瘤腔周围边缘扩展(margin）以确定临床靶体积(CTV)进行治疗。研究的主要终点是生存和无认知退化的生存。该研究发表于，结果显示(WBRT 相比SRS)在两组间生存无差别，但SRS组无认知退化生存（cognitive deterioration-free survival）提高。在此文发表后，采用单次分割SRS治疗增加，并被认为是自.9年以来发布的指南中所述的标准治疗的选项。
与WBRT相比，单次分割SRS治疗使患者报告的包括生理状况、功能状态，还有疲劳的生存质量结果得到提高。当然，在研究中发现，单次分割SRS治疗也有局限性。SRS组的手术瘤床的局部控制率在6个月时是高的(80%)；然而，在 12个月时SRS组的局部控制率低于WBRT 组的(61%相比81%)。尽管有可能分割治疗可能提高局部控制，鉴于在随机性试验中评估原位转移留有非常高的局部控制率，且在适当的剂量照射下，辅助WBRT的有效性，似乎可以得出结论，辅助SRS组的局部控制率，是因为临床靶体积（CTV）外微小病变，而不是由于剂量分割。进一步支持辅助SRS治疗的局限性的证据在于，靶体积作为医生看到的辅助SRS治疗的失效的模式：远远超出手术腔的结节状软脑膜复发。这种相对新的复发表现表示由于手术干预而通过脑脊液扩散。理论上，这些播散的细胞在靶体积之外，使它们能够播散到整个大脑。
在切除脑转移瘤后，目前有高水平的证据支持使用或是WBRT或是单次分割SRS治疗。通过前瞻性的文献，比较优势和缺点能很好的理解和支持。当然还有其他的可能的治疗方法以改善这两种选择的局限性，包括术前SRS治疗。在肿瘤学家支持使用术后局灶治疗的，在前瞻性的试验中看到的结果，可以在理论上通过对更为宽容的（generous）CTV实施SRS照射得到改善，包括存在风险的（at-risk）硬脑膜和更多的脑实质、通过更为常规的部分脑部辐射照射（more conventional partial-brain radiation），增加SRS治疗的剂量，或使用分割SRS治疗。此外，在提供手术瘤床和远处脑部控制时，新的WBRT技术可以使WBRT对认知的影响最小化。最近，NRG CC001试验显示而且，与常规的WBRT联合美金刚胺相比，在接受海马保护的WBRT联合美金刚胺（memantine）治疗的患者中，在认知结果方面有显着改善。在复习改变的治疗方案的回顾性结果时，应提醒大家注意在多个回顾性系列研究中，报道辅助单次分割SRS治疗的1年的手术瘤床控制率超过80%。更为麻烦和昂贵的治疗方案的支持者应承担产生前瞻性比较证据的责任(bear the burden of producing prospective comparative evidence)。
在采用分割立体定向放射治疗(FSRS)之前,我们应该考虑最合理的解释观察到的辅助SRS治疗的局部控制率，并以合理、协调的方式进行。
考虑分割立体定向放射治疗(Palmer和Brown医生)
对切除的脑转移瘤的治疗已演变多年，局部肿瘤床的控制是成功治疗的关键。一些现代的脑转移瘤试验已经表明，通过加入合并WBRT来获得较高的局部和远处脑瘤的控制，并不能提高总体生存率，但确实会以认知能力下降为代价。因此，目前的问题是如何在不牺牲认知功能的情况下获得对肿瘤瘤床达到最佳局部控制。
在两个最大的随机对照试验中，单独使用SRS治疗切除的脑转移瘤显示了较差的局部控制率。在MD Anderson的研究中，12-14 Gy的剂量用于大的(>10.1 cc)脑转移瘤。对于肿瘤测量为2.5-3.5 cm的，对手术瘤床SRS治疗后12个月的局部复发率为33%，大于3.5 cm的肿瘤的局部复发率为72%。在Alliance试验中，较大的肿瘤(>14.4 cc)接受12-15 Gy。1年手术瘤床控制率为60.5%。在这些临床试验中发现的相对较低的局部控制率有许多潜在的原因，包括肿瘤体积的勾画、辐射剂量和手术类型。在Alliance的试验中，36%至44%的患者进行了分块切除（peaceful resections），这可能导致局部肿瘤床种植，在某些情况下会沿着脑膜内衬种植。在MD Anderson的试验中，26%的患者有大于3.5厘米的大肿瘤，而在Alliance试验中，40%的患者有大于3厘米的瘤腔。对这些巨大的瘤腔由于过去单次分割放射外科治疗的剂量选择需要降低剂量，采能达到安全。这很可能是肿瘤控制不良的一个原因。相比之下，在MD Anderson试验中，对于较小的瘤腔。实行单次分割治疗，使用16Gy的剂量，1年的局部肿瘤床控制是100%。该试验非常清楚地表明，相比较小的瘤腔，较大的瘤腔有更高的局部复发风险。
已在多项回顾性研究中证明，FSRT具有出色的局部控制率。剂量和分割时间方案各不相同，但典型的方案包括3次分割，27 Gy；5次分割，30Gy。相比单次分割SRS的剂量，在试验和实践中,这些对大的脑转移瘤瘤腔的方案有较高的生物等效剂量(BEDs)。这可能多亏提高了对正常脑部采取分割使得安全性状况得到提高，且有相对较低的放射性坏死率，而不牺牲对肿瘤的剂量。单次分割放射外科剂量的BED10(括号内为BED10)为12 Gy (26.4)， 14 Gy (33.6)， 15 Gy (37.5)， 16 Gy (41.6)， 18 Gy(50.4)和20 Gy(60)，而27 Gy的BED10在3次分割中为51.3，30 Gy在5次分割中为48。Alliance试验证明，常规姑息性治WBRT剂量显着改善12个月肿瘤瘤床控制20个百分点(61%相对WBRT为81%)，可能是由于肿瘤瘤床治疗较宽容（ggenerous）(较少的边缘失效或较少的结节性软脑膜病变)，或由于应用WBRT治疗大于14.4 cc的肿瘤的分割照射和较高的BED，而Alliance试验本身按单次分割受照12-15 Gy (26.4-37.5)。
总而言之，脑转移瘤切除后的最佳管理包括应用验放射治疗以局部控制，因为观察到有高的局部失效率。术后应用WBRT，提高了肿瘤瘤床的控制率，但随之而来的是以更糟糕的认知功能为代价。
单次分割放射治疗已被用作标准化的治疗，但对于较大的肿瘤的切除瘤腔，则需要降低剂量。对于较大的肿瘤，降低剂量看起来会不合逻辑，但为了安全是必须的。相反,使用FSRT可以保存控制肿瘤剂量强度，同时保证安全。
单次分割放射外科的回应(Greenspoon和Roberge医生)
Palmer和Brown医生无疑为FSRT举出了一个有意思的情况;然而，目前还没有足够的数据支持关于SRS剂量是SRS有效性的限制因素的假设。对于较小的转移性病灶，高剂量是否有助于提高局部控制?在剂量为0 Gy的情况下，2.5 cm或以下的转移瘤的2年精算局部控制率为77%。如果通过局部控制的改善来衡量，对≧3.5 cm的肿瘤，使用较低剂量进行放射外科治疗，实际上较高剂量更为有效，将1年局部复发率从78%降低到28%。
虽然这不是局部复发最可能的元凶（culprit），但如果剂量是问题所在，根据上面讨论过的2项术后随机对照试验（RCT），对于较大的瘤腔，简单逐步递增SRS的剂量可能是安全的。在Brown等人的研究中，只有4%的患者报告≧2级的放射性坏死，而Mahajan和他的同事报告的为0%。.有了这些与SRS有关的低毒副作用发生率，通过逐步提高单次分割SRS治疗剂量治疗较大的瘤腔，人们可以系统地评估是否剂量是N107C/CEC.3的SRS组比预期差的局部控制率的主要原因。此外，FSRS不太可能减少对WBRT的需要(Mahajan等人在两组试验中对WBRT的使用相似)，FSRS治疗后进行WBRT的安全性可能会受到影响。另一方面，WBRT与SRS结合使用的安全性得到了很好的证明。
正如Palmer和Brown医生指出的那样，体积不足（inadequate volume）很可能导致了局部失效。如果有肿瘤细胞残留在邻近的硬脑膜上而没有得到识别为危险组织，这些细胞可能会导致局部进展。作为开颅手术的一部分，较大的肿瘤也更有可能有较大的受影响的脑膜区域，因此可能存在治疗不足的存在风险的组织。采用各种辅助方案将阻碍重要的研究。在临床试验之外，提供FSRS将严重阻碍即将进行的SRS与FSRS的比较试验的收益。
目前尚不清楚是否手术瘤腔的局部控制率比预期差，是由于被治疗的剂量或体积，并有合理的解释说明其中之一或两者的作用。合理的、前瞻性的试验应该用于告知患者医疗，在这些数据存在之前，基于N107C/CEC.3的SRS治疗，仍应是辅助放射外科治疗的标准形式。
分割立体定向放射治疗额回应(Palmer和Brown医生)
虽然我们同意SRS可作为术后切除瘤床治疗的标准，但我们在以下多个大型研究中显示，FSRT对局部肿瘤瘤床的控制率优于SRS的(图1)。此外，一项单次分割相比分割放射外科的局部控制的荟萃分析表明，使用FSRT治疗的肿瘤面积大于3cm的术后肿瘤，其局部控制率为37%，而放射坏死发生率相似。使用FSRT可以在保持对正常大脑的安全的同时，给予破坏肿瘤剂量（tumoricidal doses）。它还允许在硬脑膜和正常大脑上使用更大的边界，这可能会降低我们目前病人的复发率。目前使用的CTVs被定义为只有1或2毫米边缘扩展的手术瘤腔。这一般不包括邻近的硬脑膜，但对于我们的病人，我们建议更宽容的硬膜边缘扩展，以降低结节或边缘复发的风险。
图1立体定向放射外科(SRS)与分割立体定向放射治疗(FSRT) 12个月的肿瘤局部瘤床控制率的比较;SRS的平均控制率为79%，FSRT的平均控制率为91%。
讨论
关于SRS和FSRT治疗切除的脑转移瘤的争论符合神经肿瘤学的一个常见模式，即在疗效已确定的治疗和具有潜在优势且有前景的但尚未在临床试验中严格加以评估的相同跟踪记录的早期数据之间进行选择。争论双方一致同意对SRS治疗小的转移瘤和切除瘤腔的疗效，也一致认为SRS治疗大的切除瘤腔的疗效小于小的切除瘤腔;不同之处在于对这个问题的回应。我们是要修改SRS的剂量或治疗体积，建立在已既定的实践和保持方便的单次分割治疗，还是通过分割治疗利用较大的安全的生物等效剂量（BED）的照射提供可能?
最终，最佳治疗方案的问题只能通过随机试验来明确回答。我们热切期待下一项Alliancw研究，A071801，它将随机分配一个切除的脑转移瘤和1-4个未切除的脑的病变的患者接受SRS和FSRT。本研究将以1:1的比例随机分配至少208例患者，主要结果为手术瘤床肿瘤的控制，次要终点包括总体生存率、生存质量、安全性和失败模式。
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