文章来源：中华神经科杂志, ,50(02): 131-136
作者：杨西爱 蒋永莉 宋鲁 高琼 马悦 李雯 江文
摘要
目的
探讨女性癫痫患者妊娠期抗癫痫药物(AEDs)的使用、癫痫发作、妊娠结局以及婴儿喂养情况，为女性癫痫患者的优生优育提供科学依据。
方法
回顾分析10月至7月陕西省抗癫痫药物与妊娠登记中心登记的癫痫合并妊娠患者，分析患者妊娠期癫痫服药情况、发作情况、生产方式、妊娠结局以及喂养方式。
结果
一共350例患者，共计376次妊娠。272次(72.3%)妊娠期患者服用AEDs治疗，其中246次(90.4%)妊娠期患者采用单药治疗，26次(9.6%)妊娠期患者联合用药。179次(47.6%)孕早期患者服用了叶酸。123次(32.7%)妊娠期患者癫痫发作频次增加，其中43次(35.0%)妊娠期患者未服药，80次(65.0%)妊娠期患者服药治疗，服药者均未进行定期规范的AEDs药代动力学监测。170次(45.2%)妊娠期患者癫痫无发作、42次(11.2%)发作减少、24次(6.4%)发作无变化。剖宫产率43.8%(158/361)，自然分娩率56.2%(203/361)。妊娠不良结局和子代畸形发生率分别为4.5%(17/376)和1.9%(7/376)，主要的畸形为：心脏畸形2例，骨骼畸形、染色体异常、小脑畸形、双胞胎联体畸形各1例。母乳喂养率52.6%(190/361)。
结论
陕西省女性癫痫患者妊娠期抗癫痫药物服用依从性、药代动力学监测以及叶酸服用等管理有待于进一步提高。
临床试验注册
中国临床试验注册中心，注册号ChiCTR-OOC-16009277
女性癫痫患者的优生优育，不仅是癫痫病研究领域的重要难题，也是现阶段重要的公共卫生问题。癫痫病本身以及抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)均有可能对孕期母亲及胎儿造成一定的不良影响。孕期AEDs的选择、分娩方式、母乳喂养、叶酸补充、胎儿畸形及神经发育等均是医生和患者所共同关心的问题。目前欧洲、北美、大洋洲等地区在这方面进行了大样本的前瞻性研究，而我国在这方面的资料和数据缺乏。因此，我们基于陕西省抗癫痫药物与妊娠登记中心数据库(http：//www.worae.co)，对目前募集的350例癫痫合并妊娠患者临床资料进行分析，期望为女性癫痫患者的优生优育提供科学依据。
资料和方法
一、研究对象
收集陕西省抗癫痫药物与妊娠登记系统中10月至7月登记的癫痫合并妊娠患者。纳入标准：(1)女性癫痫患者，符合国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy, ILAE)发布的癫痫诊断标准[]；(2)合并妊娠；(3)患者自愿参加登记随访。排除标准：(1)合并严重心肺功能障碍及严重肝肾功能异常；(2)妊娠期服用其他可能影响妊娠结局的药物；(3)有明显精神发育迟滞(智商
二、研究方法
1．资料收集：
本研究为回顾性研究，由经过专门培训的癫痫专科医师通过病例查阅的方式收集350例癫痫合并妊娠患者的临床资料，对于资料不完善者采用电话或面对面随访的方式进行资料补充。临床资料包括：(1)基本资料：年龄、发病年龄、妊娠年龄、主诉、现病史、癫痫发作类型、妊娠史等；(2)妊娠期癫痫发作及治疗情况：发作频次、AEDs种类及剂量；(3)妊娠及妊娠结局：叶酸服用时间及服用剂量、产检情况、妊娠结局、分娩方式及子代喂养方式等相关信息。
2．病例分析：
分析癫痫发作、抗癫痫药物使用及其相互关系：描述单药、两药、三药治疗的构成，AEDs的种类及剂量调整；描述妊娠期癫痫发作频次变化情况(妊娠期癫痫发作频次与孕前9个月内癫痫发作频次相比较)，分析癫痫发作频次增加的患者妊娠期AEDs服用率、服药种类及剂量的变化；妊娠不良结局及分析：描述妊娠不良结局的种类，出现不良结局患者的AEDs使用及叶酸添加情况。
三、统计学分析
采用Access 软件进行数据录入，采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。计量资料符合正态分布时采用均数±标准差(
±s)表示，不符合正态分布时采用中位数(四分位数)表示；计数资料采用率或构成比表示。计数资料不同组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。P
结果
一、患者基本特征
患者350例，共计376次妊娠。发病年龄1～41岁，平均(21.0±6.8)岁。病程1～36年，平均(10.1±6.6)年。妊娠年龄16～47岁，平均(27.0±5.6)岁，332次(88.3%)妊娠年龄)。
二、患者癫痫类型及癫痫发作类型
350例癫痫合并妊娠的患者中，特发性及隐源性癫痫281例(80.3%)，继发性癫痫69例(19.7%)。全面性发作156例(44.6%)，部分性发作171例(48.9%)，不能分类的发作23例(6.5%；)。
三、患者妊娠期用药情况
350例患者，共计376次妊娠。272次(72.3%)妊娠期采用AEDs治疗，其中246次(90.4%)采用单药治疗()；22次(8.1%)妊娠期采用两药联合治疗，8次以拉莫三嗪为主药，5次以左乙拉西坦为主药，4次以丙戊酸为主药，5次采用其他两药联合治疗；4次(1.5%)妊娠期采用三药联合治疗，分别为拉莫三嗪＋左乙拉西坦＋奥卡西平、拉莫三嗪＋左乙拉西坦＋卡马西平、拉莫三嗪＋奥卡西平＋丙戊酸、苯巴比妥＋苯妥英钠＋中药；98次(26.1%)妊娠期未服药(包括孕早期停药或未用药); 6次(1.6%)妊娠期采用中药治疗。
图1 癫痫合并妊娠患者妊娠期单药治疗的用药分布(n＝240)
妊娠期癫痫发作频次增加者，孕中晚期与孕早期AEDs日剂量中位数相比，拉莫三嗪、奥卡西平和丙戊酸日剂量增加，幅度分别为25.0%、20.0%和10.0%；卡马西平、左乙拉西坦和托吡酯日剂量无变化；苯巴比妥日剂量下降，下降幅度为33.3%()。
四、妊娠期叶酸添加情况
患者在孕早期179次(47.6%)服用叶酸，161次(42.8%)未服用叶酸，36次(9.6%)叶酸服用情况不详。服用叶酸的剂量范围为0.4～0.8 mg/d。
五、妊娠期癫痫发作频次变化情况
170次(45.2%)妊娠期无癫痫发作；24次(6.4%)妊娠期癫痫发作频次与孕前相比无变化；42次(11.2%)妊娠期癫痫发作频次减少；123次(32.7%)妊娠期癫痫发作频次增加，其中43次(35.0%)未服药(包括未用药或孕早期停药)，80次(65.0%)服药，且癫痫发作频次增加者AEDs服用率(65.0%)低于发作频次未增加者(76.7%)，差异有统计学意义(χ2＝5.534，P＝0.019)。服用药物以拉莫三嗪、左乙拉西坦、丙戊酸为主，分别为23例(28.8 %)、15例(18.8 %)和11例(13.8%；)；17次(4.5%)妊娠期癫痫发作情况不详。
图2 癫痫合并妊娠患者妊娠期癫痫发作频次增加者的用药分布(n＝80)
六、多次妊娠患者用药情况
350例患者中，多次妊娠患者23例，其中2次妊娠者20例，3次妊娠者3例，共计376次妊娠。多次妊娠患者中，24次妊娠期未服药，21次服用了AEDs，4次服药情况不详。
七、患者分娩方式及妊娠结局
350例患者共有376次妊娠，361次分娩。剖宫产和自然分娩分别为158次(43.8%)和203次(56.2%)。共有17次妊娠出现不良结局，不良结局率4.5%。其中11次(64.7%)妊娠期患者未服用叶酸。7次妊娠出现胎儿或新生儿畸形，畸形率1.9%。主要畸形包括：心脏畸形2例，骨骼发育不全、染色体异常、小脑畸形、双胞胎联体畸形各1例()。妊娠出现不良结局者的AEDs服用率(76.5%)略高于正常结局者(73.4%)，但经Fisher确切概率法检验差异无统计学意义(P＝1.000)；不良结局者叶酸服用率(35.3%)低于正常结局者(53.6%)，但差异亦无统计学意义(χ2＝2.161，P＝0.142)。
八、患者子代的喂养方式
患者子代的喂养方式主要有：母乳喂养、奶粉喂养和混合喂养。190次(52.6%)分娩后患者选择母乳喂养，其中140次(38.8%)分娩后患者选择纯母乳喂养，50次(13.9%)分娩后患者选择混合喂养；171次(47.4%)分娩后患者选择奶粉喂养。
讨论
癫痫合并妊娠是癫痫临床研究中的难点，对指导优生优育具有现实意义。本研究中收集了350例癫痫合并妊娠患者的临床资料，描述了其临床特征、用药情况、癫痫发作、妊娠结局以及婴儿喂养等情况，对了解陕西地区癫痫合并妊娠患者的诊疗现状以及指导规范管理具有重要的参考价值。
备孕期及孕早期服用叶酸不仅对预防胎儿神经管畸形有重要的作用，而且可使子代平均智商升高[]。然而在临床治疗上，对于癫痫患者叶酸服用剂量仍存在争议。美国神经病学学会有关女性患者的管理指南推荐，在妊娠前以及妊娠后至少添加0.4 mg/d叶酸治疗[]，妊娠期服用叶酸>5 mg/d，子代1岁时精神运动发育延迟风险增高[]。本研究中，47.6%的患者妊娠早期添加了叶酸，剂量范围为0.4～0.8 mg/d，未见神经管畸形等叶酸缺乏相关不良结局。因此，我们推荐备孕期至孕早期叶酸服用量为0.4～0.8 mg/d，并加强宣传教育，提高妊娠期叶酸添加率。
本研究中，32.7%的患者妊娠期癫痫发作增加，发作增加率明显高于文献报道(15.8%)[]。本研究中发作频次增加的患者AEDs服用率显著低于癫痫发作未增加患者，提示未服用AEDs可能是妊娠期发作频次增加的一个重要因素。研究显示，妊娠期AEDs体内有效药物浓度明显降低，如拉莫三嗪游离血药浓度下降50%～60%，左乙拉西坦下降40%～60%[]。本研究中，癫痫患者妊娠期未进行血药浓度监测，妊娠早期及中晚期AEDs用药剂量增加不明显，提示妊娠期日剂量不达标可能是癫痫发作增加的另一因素。因此，我们建议提高女性癫痫患者妊娠期AEDs的服药依从性，及时监测AEDs游离血药浓度，并根据需要及时调整药物剂量。
研究显示，癫痫及抗癫痫药物可对患者及子代产生多种不良影响。一项荟萃分析发现：癫痫合并妊娠患者发生自发性流产、产前出血、产后出血、高血压、引产、剖宫产概率明显升高，癫痫患者的胎儿生长迟缓概率明显升高；服用AEDs的癫痫患者产后出血、引产概率明显升高，胎儿生长延缓、新生儿入住重症监护病房概率明显升高[]。癫痫女性服AEDs生育畸形发生概率为4%～9%[]。丙戊酸、托吡酯、苯巴比妥的致畸率分别为9.7%、6.8%、7.4%[]。新药左乙拉西坦、奥卡西平的致畸率分别是3.99%、2.83%[]。另有多项研究显示，与第一胎无畸形者相比，第一胎有畸形者第二胎发生畸形的概率明显升高，尤其是服用丙戊酸者二胎畸形概率更高[,,]。本研究中子代畸形率为1.9%，低于文献报道的4%～9%[,]；本研究中，2次妊娠者20例和3次妊娠者3例，均未出现畸形。本研究中畸形发生率低，首先可能与漏诊有关，比如未及时行胎儿及新生儿心脏B超检查、脊柱裂检查等；其次，可能与本研究样本量小或随访时患者隐瞒等有关。我们拟在后续研究中继续扩大样本量，提高随访信息采集质量。
WHO孕期和围生保健全球调查(—)显示，我国自然分娩率为53.5%[]。本研究中自然分娩率为56.2%，与全国自然分娩率基本一致，这提示本研究中患者自然分娩率可能并未因患癫痫而降低。尽管疼痛、压力、情绪过度紧张、睡眠不足、过度换气等因素均可增加分娩期癫痫发作的危险，但研究显示，常规服用AEDs，分娩时癫痫发作很少，大部分癫痫产妇都能正常分娩[]。因此，分娩时应常规服用AEDs，且不应将癫痫作为自然分娩的禁忌，除非分娩时癫痫发作，不能配合。
据文献报道，母乳中低浓度AEDs对婴儿影响不大，且母乳喂养能帮助婴儿慢性脱离AEDs[]。因此，女性癫痫患者不论是否服用AEDs，均应该鼓励母乳喂养[]。但母亲应用左乙拉西坦、苯巴比妥以及乙琥胺时，母乳中药物浓度高，应密切观察不良反应[]。本研究中母乳喂养率为52.6%，明显低于我国中西部地区母乳喂养率(98.3%)[]，可能与患者担心母乳中AEDs会对新生儿造成危害而拒绝母乳喂养有关。这提示，应加强癫痫产妇母乳喂养宣传教育及指导，提高母乳喂养率；母亲在哺乳期应服用可控制癫痫发作的AEDs最小剂量，观察婴儿有无困倦、吮吸活动少、体重不增等；对一些不能确定母乳喂养安全性的AEDs，以及母乳喂养不良反应出现时可考虑混合喂养；最后可以选择在最低血药浓度时母乳喂养，如母乳喂养后服用AEDs，或者在婴儿最长的睡眠期之前服药[]。
总之，陕西省女性癫痫患者妊娠期AEDs依从性较差；妊娠期AEDs药代动力学监测不完善，妊娠中、晚期AEDs剂量增加不足；叶酸添加率、母乳喂养率较低。所以，仍需进一步加强女性癫痫患者妊娠期全程规范管理。
参考文献略
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