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文章来源：中华精神科杂志,,53 (02): 134-139
作者：王菊蓉 邓凤 钟舒明 陈观茂 龚佳英 黄瑞旺 贾艳滨 黄力 王颖
摘要目的探讨抑郁期双相障碍患者脑白质纤维束的变化。方法选取42例未用药双相障碍抑郁期患者（患者组）和年龄、性别及右利手与之相匹配的59名对照者（对照组）进行DTI检查，根据约翰霍普金斯大学人类白质纤维束图谱，将大脑白质组织分割为20条公认存在的粗大纤维束，应用PANDA软件计算每个被试者每条白质纤维束的4项平均弥散属性，采用非参数置换检验比较2组在20条白质纤维束上弥散指标的差异，将差异有统计学意义的脑白质纤维束弥散指标与临床指标进行Pearson相关分析。结果患者组左侧钩束各向异性分数（fractional anisotropy，FA）值低于对照组（0.40±0.01与0.41±0.01，P=0.001）；胼胝体辐射线额部FA值低于对照组（0.36±0.02与0.38±0.02，P<0.001）；左侧钩束径向弥散率（radial diffusivity，RD）值高于对照组（6.57×10-4±2.41×10-5与6.40 ×10-4±2.42×10-5，P=0.0017）。Pearson相关分析显示，2组弥散指标差异有统计学意义的白质纤维束与临床指标之间均无相关性。结论抑郁期双相障碍患者钩束及胼胝体辐射线额部存在脑白质完整性破坏。
双相障碍是一种严重的慢性情绪障碍，临床表现为躁狂发作或抑郁发作和躁狂发作交替[1]，是成年人最主要的致残原因之一，目前针对该疾病的检测和诊断缺乏特异性生物学标记物[2,3]。DTI是目前惟一可以在活体检测人大脑白质组织的微结构属性以及白质纤维走向的技术，在疾病的发病和病理机制、早期诊断及疗效评价等方面具有广阔的应用前景[4,5]。常用指标各向异性分数（fractional anisotropy，FA）总体上可以反映白质的完整性，有证据表明弥散信号的2个分量，如轴向弥散率（axial diffusivity，AD）与轴突的完整性相关，径向弥散率（radial diffusivity，RD）表示垂直于主方向弥散率，与髓鞘改变相关[6,7,8]。约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University，JHU）人类白质纤维束图谱作为一种白质模板在脑DTI研究中得到了广泛的应用[9]，是识别受疾病影响的白质区域的有用资源，或者被用作自动化白质分组的模板[10]。已有研究显示双相障碍患者脑部白质区域的局部FA值较健康对照者降低，主要涉及胼胝体、内囊前肢、颞顶叶白质、前后扣带等区域[11,12,13,14,15]。然而，以双相障碍患者为研究对象的DTI研究，多受限于样本量小和精神疾病药物的影响（如锂、情绪稳定剂、抗抑郁药和抗精神病药），现有文献支持药物对双相障碍患者大脑结构异常具有补偿效应，这与临床前试验发现的有关药物的神经保护特征一致[16,17]。现有研究大多涉及异质的双相障碍样本，例如患者处于不同的情绪状态（躁狂、抑郁、缓解或者混合状态），因此我们利用DTI技术，根据JHU基于概率纤维束成像分割的人类白质纤维束图谱[18,19]，对未用药的双相障碍抑郁期患者全脑白质纤维束进行分析，以期从全脑角度探讨双相障碍患者可能存在的脑结构异常，为双相障碍的神经病理机制研究提供新的依据。
对象和方法
一、对象1．患者组：为1月至1月暨南大学附属第一医院精神心理科门诊和住院患者。入组标准：（1）符合DSM-Ⅳ中双相障碍诊断标准；（2）24项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD24）总分≥21分；（3）杨氏躁狂评定量表（Young Mania Rating Scale，YMRS）<7分；（4）年龄18~55岁；（5）右利手；（6）患者未曾服用抗抑郁药或至少停药6个月以上。排除标准：（1）合并其他精神疾病；（2）伴有神经系统疾病及严重或不稳定的躯体疾病；（3）酒精/药物滥用或依赖；（4）有MRI检查禁忌证；（5）妊娠或哺乳期。2．对照组：为同期通过广告招募的暨南大学附近学生、教职工、居民等身心健康的志愿者。入组标准：（1）既往无精神疾病史；（2）无神经系统疾病及明确的躯体疾病；（3）一级亲属中无精神障碍或遗传性神经系统疾病；（4）年龄18~55岁；（5）右利手。排除标准：有MRI检查禁忌证。本研究经暨南大学附属第一医院医学伦理委员会审核批准，伦理审批号：[]伦审批科021号。所有被试者均签署了书面知情同意书。二、方法1．一般资料采集：对符合入组标准的患者采用自制一般资料信息表记录人口统计学资料和临床指标，包括性别、年龄、受教育程度、发病年龄、平均发作次数、总病程及既往用药史等。2．量表评估：采用HAMD24和YMRS分别评估患者抑郁、躁狂症状以及严重程度。3．磁共振数据收集：采用美国GE Discovery 750 3.0 T超导MRI及8通道相控阵表面头线圈采集数据。使用具有以下参数的单次自旋回波弥散加权EPI序列获得DTI数据：重复时间=8 000 ms，回波时间=68 ms，翻转角=90°，视野=256 mm× 256 mm，矩阵=128 × 128，体素大小=2 mm × 2 mm × 2 mm，30个不同的弥散梯度方向，b=1 000 s/mm2，5个非弥散加权b=0 s/mm2。75层间隔覆盖全脑的轴位扫描，层厚=2 mm，无层间距。对每个被试者进行2次DTI扫描，随后平均2个DTI数据集以增加信噪比。同时，采集每个被试者覆盖全脑的高分辨率三维T1结构图像，扫描参数如下：重复时间=8.21 ms，回波时间=3.22 ms；翻转角=12°，视野=240 mm× 240 mm，矩阵=512 × 512，层厚=1 mm，无层间距。使用轴向T1加权液体衰减反转恢复和快速自旋回波T2加权序列常规扫描，确保被试者不存在任何大脑结构异常。所有磁共振数据均由2位具有神经影像学工作经验的神经放射学医师评估。4．DTI数据预处理：所有DTI数据均在Linux操作系统下使用PANDA包进行处理。将每个被试者的2个DTI数据集连接在一起，并且使用数据处理软件FSL/FDT校正由涡电流引起的头部运动和图像失真的影响。具体过程如下：首先，提取10个b0图像（2次扫描）并将其与第1个b0图像对齐。然后，将10个b0图像平均为1个b0图像，将60个弥散加权图像（2次扫描）与平均的b0图像对齐，调整弥散敏感梯度以考虑运动校正期间应用于测量的旋转[20]。再然后，将60个弥散加权图像体积分成2个DTI数据集（每个数据集30个体积），将其平均并与平均的b0图像合并。最后，对预处理之后的DTI数据集应用线性最小二乘拟合方法估计体素水平的弥散张量以获得各向异性FA图像。5．粗大白质纤维束的图谱分析：采用JHU白质纤维追踪模板，共包括20条脑粗大白质纤维束，将大脑白质分割为20个区域[21]。具体分析为：首先将模板所在的标准空间的FA图像通过非线性配准到被试者个体空间的FA图像上，以获得一个转换矩阵，利用这个转换矩阵，将JHU白质纤维束模板的20个感兴趣区（region of interest）对齐到被试者的个体空间，每个被试者产生20条白质纤维束，然后计算每个被试者的每条白质纤维束的FA值。同样，利用从标准空间的FA图像转换到个体空间FA图像的转换矩阵，将JHU白质纤维束模板的20个感兴趣区分别对齐到被试者的个体空间的AD、RD和平均弥散率（mean diffusivity，MD）指标图像，然后计算每个被试者的每条白质纤维束的AD、RD和MD值，用以描述其白质纤维束的属性。6．统计学处理：患者组与对照组一般临床资料符合正态分布的连续变量采用±s表示，不符合正态分布的采用中位数（四分位数）表示。2组间性别比较采用卡方检验，年龄和受教育年限比较采用双侧独立样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。采用非参数置换检验（置换次数10 000次）比较2组在20条白质纤维束上弥散指标的差异，以P<0.002 5为差异有统计学意义（采用Bonferroni校正，即0.05/20）。在进行统计检验时，以年龄、性别和受教育程度为协变量，控制年龄、性别和受教育年限的影响。采用Pearson相关分析将组间差异有统计学意义的白质纤维束与临床指标（包括HAMD24评分、发病次数、总病程以及首次发病年龄）进行相关分析，控制年龄、性别和受教育年限的影响（P<0.05，Bonferroni校正）。 结果 一、一般临床资料分析患者组共纳入42例双相障碍患者，其中7例诊断为双相Ⅰ型障碍，35例诊断为双相Ⅱ型障碍。对照组入组59名。2组在性别和年龄差异均无统计学意义（均P>0.05），受教育水平差异有统计学意义（P<0.01）；见表1。 二、白质纤维束图谱统计分析结果根据JHU白质纤维束图谱将每个被试者的白质组织分割为20条主要的白质纤维束，比较2组在每条纤维束上4项弥散指标的差异，结果示患者组与对照组左侧钩束（0.40±0.01与0.41±0.01，P=0.001）和胼胝体辐射线额部（0.36±0.02与0.38±0.02）2条纤维束FA值差异有统计学意义（均P<0.001）；患者组与对照组左侧钩束纤维束RD值差异有统计学意义（6.57×10-4±2.41×10-5与6.40 ×10-4±2.42×10-5，P=0.001 7）。其他纤维束弥散指标在2组间差异均无统计学意义。见图1。 图1弥散张量成像示患者组（n=42）与对照组（n=59）大脑白质纤维束图谱分析结果三、白质纤维束弥散指标与临床指标的相关性分析Pearson相关分析显示，患者组与对照组FA值差异有统计学意义的白质纤维束左侧钩束、胼胝体辐射线额部与HAMD24评分（r=-0.090、-0.235，均P>0.05）、发病次数（r=-0.114、-0.243，均P>0.05）、总病程（r=-0.103、-0.166，均P>0.05）以及首次发病年龄（r=0.091、0.012，均P>0.05））均无相关性；2组RD值差异有统计学意义的白质纤维束左侧钩束与HAMD24评分（r=-0.064，P=0.686）、发病次数（r=0.011，P=0.943）、总病程（r=-0.046，均P=0.775）以及首次发病年龄（r=-0.186，P=0.237）均无相关性。 讨论 本研究中我们收集了双相障碍患者DTI数据并通过白质纤维束图谱进行分析发现，患者组较对照组左侧钩束FA值降低、RD值增高，胼胝体辐射线额部FA值降低。这些发现从脑白质结构异常的角度拓展了我们对于双相障碍潜在神经病理机制的理解。 钩束是一种双束纤维，分别来自额极和眶皮质，作为单束到达外囊，终止于颞极、海马和杏仁核[22]。钩束主要连接额叶-边缘系统神经环路[23]，是情绪调节和记忆网络的关键部分[24]。本研究结果显示，患者组较对照组左侧钩束FA值降低、RD值增高，提示双相障碍患者左侧钩束存在髓鞘异常，进而影响额叶-边缘系统这一情绪调节及记忆网络相关的脑区。既往1项基于概率纤维束成像的研究显示双相障碍和精神分裂症患者的钩束和丘脑前辐射FA值降低[25]。Sussmann等[26]研究发现双相障碍患者较对照组左侧钩束FA值降低，均支持本研究结果。1项通过fMRI的研究显示抑郁期双相障碍患者相较于对照者前额叶皮质与边缘系统之间的有效功能连接降低[27]。因此我们认为钩束异常在情感障碍病理机制中扮演十分重要的角色。而Versace等[28]研究发现患者组左侧钩束FA值较对照组增加。这可能与研究对象不同有关，我们的研究中研究对象为未用药的双相障碍抑郁期患者，该研究中研究对象包括处于抑郁期和缓解期的双相障碍患者，且部分患者有药物治疗史及药物滥用史。 胼胝体主要由不同大小的髓鞘轴突组成，连接左右大脑半球皮质同源区域，而胼胝体辐射线额部主要是由胼胝体膝部向外侧扩展的纤维束组成[29]。这条纤维束连接背外侧前额叶皮质，前额叶皮质主要与认知功能或执行功能相关联[30,31]，执行功能如工作记忆、计划和注意力控制等[32]。功能影像学研究表明，前额叶皮质可通过重新评估/抑制策略调节负性情绪[33,34,35]。本研究显示患者组胼胝体辐射线额部FA值降低，提示胼胝体辐射线额部存在髓鞘异常，与既往研究结果一致[36,37,38]。既往基于结构MRI的研究显示，双相障碍患者与对照者相比胼胝体面积减小[39,40]。因此，本研究结果提示双相障碍抑郁期病理机制可能与胼胝体辐射线额部纤维束涉及前额叶皮质环路的异常有关。 综上所述，我们应用白质纤维束图谱分析方法探讨了未用药双相障碍抑郁期患者全脑白质纤维束的平均弥散属性，结果提示双相障碍患者左侧钩束和胼胝体辐射线额部白质完整性破坏，可能与情绪调节及认知功能障碍相关。 尽管本研究中未发现FA值与临床变量之间存在相关性，但既往有文献报道双相障碍患者在胼胝体的平均FA值与病程呈负相关[41]，分析可能原因为样本量较少所致。本研究中选取了未服药及未合并其他精神疾病的患者作为研究对象，避免了药物和其他慢性精神性疾病对研究结果的影响。然而，本研究尚存在以下不足：（1）患者组与对照组在教育年限上差异有统计学意义，可能对统计结果造成潜在影响。为了减小这种混淆效应，将受教育年限作为无关变量在本研究涉及的所有分析中进行控制。今后的研究中需进一步完善入组样本，避免混杂因素的影响。（2）本研究中未能纳入缓解期的患者作为对照者，因此仍然不能确定双相障碍脑白质结构异常是抑郁期患者所特有的还是所有情绪状态下共有的结构异常，未来的研究可以将这一问题纳入分析。 参考文献（略） ↓↓↓详情可点击文末下方阅读原文 如果觉得《【临床研究】基于弥散张量成像技术的双相障碍患者脑白质纤维束异常分析》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
