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李苏教授：四种紫杉类化疗药物药理特性和临床特点到底有何不同？

时间：2019-03-31 04:39:26

前言

紫杉类药物是乳腺癌治疗中广泛使用的经典化疗药物。临床实践中，四种紫杉类药物的使用方法和适用人群存在差异。此次特邀广州中山大学附属肿瘤医院药物临床实验中心李苏教授从临床药学结合临床医学的角度，从药物结构、药理机制、给药剂量、给药频率、临床研究设计、疗效数据、指南推荐等方面，探讨临床差异背后的深层原因。

浅谈紫杉类药物的那些事儿01 来自肿瘤时间 00:00 01:08

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溶剂型紫杉醇、脂质体紫杉醇和白蛋白包裹的紫杉醇的抗癌活性物质均为紫杉醇。

多西他赛是紫杉醇的的半合成衍生物，药物结构及药理学特征决定其抗肿瘤活性是紫杉醇的 2.5 倍。

紫杉醇通过更高给药剂量和更密集给药频率可弥补其肿瘤抑制活性相对较低和细胞内滞留短的缺点。

多西他赛三周方案的疗效优于紫杉醇三周方案，与紫杉醇、白蛋白包裹的紫杉醇密集方案的差异尚不明确。

指南推荐多西他赛三周方案用于乳腺癌新辅助、辅助、晚期治疗；推荐紫杉醇密集方案用于高危、高进展风险且可耐受的乳腺癌患者治疗；推荐白蛋白包裹的紫杉醇用于晚期治疗；脂质体紫杉醇因缺乏大型临床研究证据，未被国内外权威指南明确推荐。

浅谈紫杉类药物的那些事儿02 来自肿瘤时间 00:00 01:19

紫杉类药物的前世今生

众所周知，紫杉醇是从红豆杉树皮中直接提取出的具有抗肿瘤活性物质，多西他赛是从欧洲红豆杉中提取单体10-去乙酰化浆果赤霉素, 半合成的亲水性更好抗肿瘤药物。[1]紫杉醇和多西他赛均率先通过临床试验获批用于乳腺癌、非小细胞肺癌等的治疗[2,3],而后又有紫杉醇的新剂型——脂质体紫杉醇和白蛋白包裹的紫杉醇相继问世[4,5],而临床将这类抗肿瘤药物统称为紫杉类药物。

紫杉醇虽然临床使用的剂型不同，三种紫杉醇类药物作用肿瘤细胞的物质均为游离的紫杉醇[3-5]。因此，紫杉家族的四种药物在体内发挥抑瘤活性的药物分子只有两种——多西他赛和紫杉醇[2-5]。但由于溶剂型紫杉醇（聚乙烯蓖麻油：乙醇 50/50）、紫杉醇脂质体和白蛋白包裹的紫杉醇的剂型不同，它们进入组织的速率不同，即分布相存在差异。白蛋白包裹的紫杉醇相对于前两者分布至组织的速度更快，更广泛，导致药物在血液中的暴露与同剂量的溶剂型紫杉醇更低[3-5]。而多西他赛与紫杉醇相比，更容易进入细胞，较难泵出细胞，在细胞中的滞留时间更长，因此多西他赛比溶剂型紫杉醇在体内分布更广泛，与组织的亲和力更强，其表观分布容积和白蛋白包裹的紫杉醇比较相近[2-5]。

小差异造就大不同

从结构来看多西他赛有两个基团不同，正因这两个基团的亲水性更好，增加多西他赛在水中的溶解度，多西他赛无论是药学特性还是临床活性，与紫杉醇均存在一定的差异[1]。那么，两者到底存在哪些差异呢？我们先从药理学机制来看一看。多西他赛与紫杉醇的作用机制均是与微管蛋白结合，促进微管的稳定，并导致 G2M 细胞周期停滞[1]。Díaz 等[6]开展的一项体外研究发现，在相同浓度下，多西他赛与紫杉醇会竞争相同的结合位点，且与微管蛋白的亲和力较紫杉醇更强，多西他赛约为紫杉醇抑制微管活性的 2 倍。

Andreu 等[7]和 Ringel 等[8]研究还证实，多西他赛与紫杉醇有着不同的微管结合模式，多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目。此外，Riou 等发现[1]，相比紫杉醇，多西他赛在靶细胞内的潴留时间更长且浓度更高。正因上述这些差异，多西他赛的抑瘤活性或高于紫杉醇：Ringel 等[8]开展的肿瘤抑制活性实验中，多西他赛对肿瘤的抑制活性是紫杉醇的 2.5（范围 1.3～12）[9]倍。

多西他赛与紫杉醇的药理学活性差异决定了其剂量差异？

我们还发现一个有趣的现象：紫杉类药物的给药剂量也存在较大差异。根据四种产品的常用剂量[2-5]，以三周方案和 4 个周期计算（以1.5m2计），在相同治疗周期内，多西他赛的累积给药剂量仅为溶剂型紫杉醇 1/3 到 1/2（如下表）。联想到临床前药理学数据：多西他赛对肿瘤的抑制活性是紫杉醇的 2.5 倍[8,9]，其抑瘤活性更强，所以多西他塞的剂量约为溶剂型紫杉醇 40%。而白蛋白包裹的紫杉醇的累积剂量是溶剂型紫杉醇 1.5 倍，临床前大鼠毒性实验显示白蛋白包裹的紫杉醇的最大耐受剂量（MTD）是溶剂型紫杉醇的 1.5 倍[10]，所以临床推荐剂量也是后者的 1.5 倍，但两者在血浆的暴露是相近的。

多西他赛 vs 紫杉醇，

为何只有紫杉醇使用密集方案？

溶剂型紫杉醇由于其在人体内的分布、消除在剂量大于 175 mg/m2时容易出现非线性药代动力学行为，因而临床推荐剂量低于人体的MTD，而每周给药可以降低非线性药代的风险，增加剂量强度，另外紫杉醇在细胞内的滞留时间短，每周（密集型）给药也可增加其抗肿瘤活性[11]。白蛋白包裹的紫杉醇同样在剂量大于 260 mg/m2时出现非线性药代动力学，临床推荐剂量低于 MTD，三周方案的剂量限制性毒性（DLT）为神经毒性，而每周方案的 DLT为血液学毒性，白蛋白包裹的紫杉醇的不同给药方式可根据临床需要进行互换，每周给药增加剂量强度[10]。多西他赛在 MTD 的剂量范围内为线性药代动力学，临床推荐剂量为 MTD 剂量，而其与组织的亲和力强，在细胞的滞留时间长，单周方案相对于三周方案对于改善药代动力学行为和增加药效强度[12]，三周方案对于多西他赛的用药更方便、更安全。

权威乳腺癌临床指南推荐[13,14]，临床上乳腺癌辅助化疗最常用的 AC-T 方案包括 AC 序贯多西他赛 3 周（AC-D3）、AC 序贯紫杉醇 3 周（AC-P3）、AC 序贯紫杉醇「密集」方案（AC-P 双周或单周）。CALGB 9741研究中[15]，AC 序贯紫杉醇3周方案的疗效不及紫杉醇双周密集方案。ECOG 1199 研究[16]证实多西他赛三周方案，紫杉醇单周方案在无病生存率（DFS）及总生存率（OS）方面均优于紫杉醇三周方案。而 NSABP B38 研究[17]头对头比较紫杉醇双周密集方案的疗效与多西他赛三周方案，两者无显著差异。

在晚期乳腺癌中，已有 III 期临床研究显示多西他赛三周标准方案的疗效优于紫杉醇三周方案[18]，且多西他赛三周与剂量密集紫杉醇在晚期乳腺癌患者的疗效差异同样不确定[19,20]。那么白蛋白包裹的紫杉醇是否更具优势呢？我们比较了相关临床研究数据，从现有研究中，我们尚不能确定白蛋白包裹的紫杉醇周疗方案与标准多西他赛三周方案之间存在疗效差异[21,22]。

深入研读 CA024 研究[21]，我们在研究设计和结果解读中发现一些有趣的现象。CA024 研究中，独立中心评估和研究者的评估结果存在差异，部分结果相矛盾。另一项日本 090921 研究中[21]，多西他赛三周方案相比白蛋白包裹的紫杉醇密集方案疗效无显著差异。

与 CA024 研究入组欧美人群不同，该研究中入组亚洲患者，是否因此导致结果差异也需要进一步研究。另一方面，NCCN 指南建议[23]：白蛋白包裹的紫杉醇单周方案的剂量为不超过 125 mg/m2，两项研究中白蛋白包裹的紫杉醇用量均为 150 mg/m2qw[18,19]，因此，更低剂量（100～125mg/m2）的白蛋白包裹的紫杉醇周方案能否非劣效于75mg/m2多西他赛 3 周方案仍待验证。

循证证据影响临床实践

在权威的乳腺癌临床实践指南中[13,14]，无论是早期乳腺癌患者的新辅助/辅助治疗，还是晚期乳腺癌患者一线化疗，多西他赛三周方案都是优选方案。对于高危、高复发风险且可耐受的患者，指南也推荐 AC 序贯紫杉醇单周或双周方案。对于紫杉醇三周方案，越来越多的指南降低其推荐等级或不作推荐[14]。白蛋白包裹的紫杉醇仅被推荐用于晚期乳腺癌的治疗。

A: 多柔比星 C: 环磷酰胺 Cb: 卡铂 Ci: 顺铂 E: 表柔比星 F: 氟尿嘧啶 N: 长春新滨 H: 曲妥珠单抗 P: 紫杉醇 T: 多西他赛 X: 卡培他滨 q3w：3 周为 1 个周期 q2w：2 周为 1 个周期 qw：每周为 1 个周期；黑色字体 CBCS 和 CSCO 均推荐，红色字体仅 CBCS 推荐，蓝色字体仅 CSCO 推荐。

总结

溶剂型紫杉醇、紫杉醇脂质体和白蛋白包裹的紫杉醇的抑瘤活性物质均为紫杉醇。

多西他赛的药物结构及药理学特征决定其具有更强的肿瘤抑制活性。

紫杉醇通过更高给药剂量和更密集给药频率，可弥补其肿瘤抑制活性相对较低和细胞内的滞留时间短的缺点。

早期乳腺癌辅助治疗及晚期乳腺癌均有 III 期临床研究证实多西他赛三周方案的疗效优于紫杉醇三周方案，与紫杉醇、白蛋白包裹的紫杉醇密集方案的差异尚不明确。

互动问答

参考文献

1. Jones SE , et al. J Clin Oncol. Aug 20;23(24):5542-51.

2. 多西他赛注射液说明书

3. 紫杉醇注射液说明书

4. 注射用紫杉醇脂质体说明书

5. 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）说明书