引用本文：
倪蒙, 李莉, 蒋爱军, 刘宁, 王素贞, 袁双虎. 累及野适形调强放疗用于肺癌患者局限性脑转移瘤的疗效分析[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, , 5(4): 6-10.
倪蒙1,2，李莉2,3，蒋爱军4，刘宁2，王素贞2，袁双虎2
（1．山东大学齐鲁医学院 研究生院，济南 250112；2．山东省肿瘤防治研究院（山东省肿瘤医院） 山东第一医科大学（山东省医学科学院） 放疗科，济南 250117；3．济南大学 山东省医学科学院 医学与生命科学学院，济南 250022；4．徐州医科大学附属医院 放疗科，江苏 徐州 221006）
摘要
目的 评估累及野放射治疗（involved field irradiation，IFRT）及立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）对肺癌局限性（1～3个）脑转移瘤患者的临床疗效。方法 回顾性收集山东省肿瘤医院、徐州医学院附属医院2家医疗机构在1月到3月期间收治的接受局部颅脑放疗的肺癌局限性脑转移瘤患者，根据接受颅脑放疗方式的不同分为 IFRT组（189例）和SRS组（134例），主要研究终点为颅内无进展生存时间（intracranial progression-free survival，iPFS），次要研究终点为总体生存时间（overall survival，OS）。结果 本研究共纳入323例1～3个脑转移瘤的肺癌患者，男性患者210（65.0%）例；女性患者113（35.0%）例。在整体队列（n＝323，11.5个月∶9.5个月，HR＝1.09，95%CI：0.84～1.42，P＝0.518）和匹配队列（n＝242，9.7个月∶ 9.6个月，HR＝1.05，95%CI：0.78～1.41，P＝0.753）中，IFRT、SRS两组之间的中位iPFS均无统计学意义。在整体队列（n＝323）中两组患者的中位OS显著延长（21.9个月∶14.5个月，HR＝1.41，95%CI：1.03～1.93，P＝0.033）；在匹配队列（n＝242）中，两组患者的中位OS之间无统计学意义（20.5个月∶14.5个月，HR＝0.82，95%CI：0.58～1.17，P＝0.275）。结论 相比于SRS，IFRT并未减少生存获益，可以作为局限性肺癌脑转移瘤的替代治疗方案。
关键词
肺癌；脑转移瘤；累及野放射治疗；
立体定向放射外科
脑转移瘤为最常见的中枢神经系统肿瘤，其最常见的原发部位为肺癌[1,2]。过去，肺癌脑转移瘤的标准治疗方案为全脑放疗（whole brain radiation therapy，WBRT），剂量为30 Gy/10次，中位生存时间仅为2.4～4.8个月[1,3]。近年来，关于脑转移瘤的治疗取得了突飞猛跃的进展，包括外科手术、立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）、分次立体定向放疗（fractional stereotaxis radiotherapy，FSRT）、累及野放疗（involved field irradiation，IFRT）等。但关于脑转移瘤放疗的最佳方式仍未有定论[4]。Zimm等[5]发现外科手术联合放疗可以使脑转移瘤患者的总体生存时间（overall survival，OS）延长至9.7个月。也有些研究发现单独使用SRS的中位OS即可达到10.4个月，较WBRT联合SRS未减少生存时间，但显著减少神经毒性，认为SRS可以用于1～3个脑转移瘤的治疗[6,7]，甚至认为SRS可用于5～10个脑转移瘤患者[8]。目前有越来越高的呼声认为SRS可以作为局限性脑转移瘤的治疗手段。Connolly等[9]研究发现在单发脑转移瘤术后的非小细胞肺癌患者中，IFRT也可以作为代替WBRT的治疗方式，1年生存率可达到74.6%。但是，关于IFRT及SRS两种放疗方式疗效比较的研究较少。本研究目的在于比较IFRT及SRS对局限性（1～3个）脑转移瘤的肺癌患者的疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性收集山东省肿瘤医院、徐州医学院附属医院在1月至3月接受颅脑转移瘤放疗的肺癌患者。纳入标准：①年龄≥20岁；②经病理及影像学确诊原发病灶为肺癌；③经MRI、CT检查诊断为1～3个脑转移瘤；④接受过IFRT或者SRS治疗的患者。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②放疗剂量及方式未知；③合并脑膜转移；④接受过颅脑外科手术。
根据纳入标准，本研究共纳入323例患者，患者的一般特点包括性别、年龄、病理类型、卡氏（Karnofsky performance status，KPS）评分、脑转移瘤的数目、脑转移瘤的大小、辅助治疗方式（化疗、靶向治疗）及颅脑放疗剂量等临床资料均被收集。
1.2 治疗方法
1.2.1 放射治疗 IFRT组采用三维适形（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）或者适形调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）。增强CT或者MRI确定肿瘤区（gross tumor volume，GTV）。计划靶区（plan ning tumor volume，PTV）在GTV基础上外扩3 mm。IFRT组中，64例（33.9%）患者采用3D-CRT技术，125例（66.1%）患SRS组采用伽玛刀，根据肿瘤大小及所在位置确定处方剂量，确保40%～60%等剂量线包绕PTV。SRS组物理剂量为（18.8±1.6）Gy。
1.2.2 系统治疗 根据肺癌的不同病理类型和（或）临床医师经验，患者接受不同的化疗或靶向治疗。其中，IFRT组中73例（38.6%）患者接受过靶向治疗；SRS组中34例（25.4%）患者接受过靶向治疗。
1.3 随访 随访方式包括住院及门诊复查、电话随访等。随访时间截至12月31日，终点为患者死亡。
1.4 统计学方法 总体生存时间（overall survival，OS）定义为从放疗开始到死亡的时间或者末次随访时间。颅内无进展生存时间（intracranial progression-free survival，iPFS）定义为从放疗开始到颅内肿瘤进展或者死亡的时间或者末次随访时间，肿瘤进展根据RECIST 1.1进行疗效评价[10]。通过卡方检验比较患者的一般临床特征。1∶1倾向性得分匹配用于平衡IFRT、SRS组之间的混杂因素，使用多变量回归模型计算倾向得分。用于计算倾向评分的协变量包括年龄、性别、病理类型、KPS评分、脑转移数量、脑转移瘤大小、系统治疗方式。生存分析通过Kaplan-Meier分析，组间比较通过log-rank检验。多因素回归分析通过Cox回归进行分析。所有检验标准均为α＝0.05（双侧）。采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。
2 结果
2.1 患者一般特点 本研究共纳入323例患者，其中62例患者失访，103例患者仍存活，158例患者死亡；男性患者210例，女性患者113例；小细胞肺癌76例，非小细胞肺癌247例。两组患者年龄、性别、KPS评分、脑转移数量、病理类型等临床特征之间无统计学差异，脑转移瘤大小、系统治疗方式等临床特征之间存在统计学意义（表1）。通过1∶1倾向性得分匹配后队列（n＝242）中两组患者的临床特征无统计学意义（表2）。
2.2 IFRT组和SRS组颅内无进展生存时间比较 在整体队列中，IFRT组的中位iPFS为11.5个月，1年颅内无进展生存率为41.2%；SRS组的中位iPFS为9.5个月，1年颅内无进展生存率为26.1%，两组患者iPFS比较无统计学意义（HR＝1.09，95%CI：0.84～1.42，P＝0.518，见图1A）。在1∶1匹配队列中，IFRT、SRS两组的中位iPFS仍不具有显著统计学意义（9.7个月∶ 9.6个月，HR＝1.05，95%CI：0.78～1.41，P＝0.753，见图1B）。
2.3 IFRT组和SRS组总体生存时间比较 IFRT组的中位OS为21.9个月，1年生存率为59.8%；SRS组的中位OS为14.5个月，1年生存率为40.3%，两组患者OS比较有统计学意义（HR＝1.41，95%CI：1.03～1.93，P＝0.033，见图2A）。经过1∶1倾向性得分匹配后，IFRT、SRS组的中位OS之间无显著统计学意义（20.5个月∶14.5个月，HR＝0.82，95%CI：0.58～1.17，P＝0.275，见图2B）。
2.4 多因素回归分析 在匹配后的队列中（n＝242），将性别、年龄、病理类型、KPS评分、脑转移瘤数量、脑转移瘤大小、系统治疗方式、放疗方式纳入单因素分析，并将在单因素分析中有统计学意义的因素纳入多因素回归分析。未接受靶向治疗较接受靶向治疗患者的死亡风险显著增高（HR＝1.61，95% CI：1.05～2.47，P＝0.028，见表3）。性别、年龄、病理类型、KPS评分、脑转移数量、脑转移瘤大小、放疗方式等因素均不是影响生存的预后因素。
3 讨论
本研究最重要的发现是在整体队列中（n＝323），IFRT组较SRS组显著增加生存获益（21.9个月∶14.5个月，P＝0.033）。由于两组之间基线水平不一致，经过1∶1倾向性得分匹配后（n＝242），两组之间无显著生存差异（20.5个月∶14.5个月，P＝0.275）。本研究认为相对于SRS，IFRT并未减少生存获益，可以作为肺癌局限性脑转移瘤患者的替代治疗方案。Connolly等[9]研究发现IFRT在术后非小细胞肺癌患者中的1年生存率可达到74.6%，这项发现较本研究中IFRT组中的1年生存率（59.8%）高。安安[11]回顾性分析了66例肺癌脑转移瘤患者，发现接受SRS者较有显著生存获益（13个月∶8个月，P＜0.05）梁宗锦等[12]回顾性分析了60例接受3D-CRT或立体定向放疗（stereotactic radiation therapy，SRT）的患者，两种治疗方式在1～2个脑转移瘤的患者中无显著生存差异（12个月∶14个月，P＝0.259）；在≥3个脑转移瘤的患者中，接受SRT的患者的生存时间较接受3D-CRT治疗的患者显著延长（13个月∶7个月，P＜0.01）。上述两项研究与笔者的研究结果存在差异。本研究中的IFRT组中66.1%的患者的颅脑放疗通过IMRT技术实现，有研究认为IMRT较3D-CRT可以增加靶区适形性[13]。另外，上述两个研究纳入患者数量过少，可能存在选择偏倚。在多因素分析中，本研究中发现接受靶向治疗为增加生存时间的预后因素，这项发现与Iuchi、William等人的研究相似。Iuchi等[14]研究发现在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的肺癌脑转移瘤患者中，接受吉非替尼治疗患者的中位OS可增加至21.9个月。Magnuson等[15]发现在EGFR突变肺癌脑转移瘤的患者中，接受靶向治疗联合SRS者的中位OS可以达到46个月。综上，本研究认为IFRT可以做为局限性脑转瘤的肺癌患者的替代治疗方案，但其为回顾性研究，仍需要大样本随机对照临床研究进行验证。
参考文献（略）
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